Alfa-1-antitrypsiinipuutoksen genominen tutkimus (GRADS Alpha-1)
Alfa-1-antitrypsiinipuutoksen ja sarkoidoosin genomitutkimus (GRADS) - Alfa-1-protokolla
Tämä projekti on suunniteltu tutkimaan alempien hengitysteiden mikroflooran ja alfa-1-antitrypsiiniksi kutsutun seerumiproteiinin pitoisuuden välistä vuorovaikutusta. Hypoteesi on, että alfa-1-antitrypsiini vaikuttaa alempien hengitysteiden mikroflooran monimuotoisuuteen ja sisältöön, mikä johtaa vähemmän tulehdukselliseen hengitysteihin.
Erityistavoitteet ovat:
- Alempien hengitysteiden mikrobiomien ja viromipopulaatioiden monimuotoisuuden ja sisällön vertailemiseksi iässä ja GOLD-vaiheessa vastaavat PiZZ-henkilöt, jotka eivät saa augmentaatiohoitoa, PiZZ-henkilöt, jotka saavat augmentaatiohoitoa, PiMZ-henkilöt, jotka eivät saa augmentaatiohoitoa, ja PiMM-henkilöt, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) .
- Määritä korrelaatiot bronkoalveolaarisen huuhtelun (BAL) ja perifeerisen veren geenien ilmentymismallien ja keuhkojen mikrobi- ja viruspopulaatioiden mallien välillä kaikissa kohorteissa.
- Korreloi tietokonetomografian (CT) keuhkoputkien ja bronkiolektaasin esiintyminen tai puuttuminen mikrobiomipopulaatioiden monimuotoisuuden ja sisällön malleihin.
- Tunnistaa ja määritellä uusia molekyylifenotyyppejä alfa-1-antitrypsiinipuutoksesta (AATD) kliinisen, transkriptomisen ja mikrobiomitietojen laskennallisen integroinnin perusteella.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Alfa-1-antitrypsiinipuutos (AATD, Alpha-1) on geneettinen sairaus, joka altistaa varhain alkavalle keuhkoemfyseealle ja hengitysteiden tukkeutumiselle, jota ei usein voi erottaa tavallisesta tupakoitsijoiden kroonisesta keuhkoahtaumataudista (COPD). AATD-keuhkoahtaumataudin merkittäviä piirteitä ovat basilaarinen vallitseva panacinaarinen emfyseema, toistuva radiografinen keuhkoputkentulehdus ja näkyvä vuorovaikutus ympäristötekijöiden kanssa, jotka vaikuttavat kliinisen sairauden fenotyyppeihin.
Alfa-1-antitrypsiini (AAT) on runsain seerumin ja keuhkojen antiproteaasi, ja sillä on useita biologisia aktiivisuuksia, jotka vaikuttavat keuhkojen homeostaasiin. Näistä merkittäviä ovat roolit neutrofiilien elastaasin estämisessä, antiproteaasiaktiivisuudet katepsiineja vastaan, osallistuminen komplementtikaskadiin ja vuorovaikutus tiemaksureseptorien kanssa.
Koska AAT:n vaikutukset keuhkojen homeostaasiin ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä, AAT-puutoksen ja sarkoidoosin genomitutkimuksen (GRADS) alfa-1-protokolla (jäljempänä GRADS Alpha-1 -protokolla) on suunniteltu tutkimaan yleistä hypoteesia, että alfa-1 antitrypsiini (AAT) vaikuttaa alempien hengitysteiden mikroflooran monimuotoisuuteen ja sisältöön, mikä johtaa vähemmän tulehdukselliseen hengitysteihin.
Koska keuhkoputkentulehdusriski, keuhkoahtaumatautien vaikeusaste GOLD-vaiheella mitattuna ja emfyseeman laajuus on verrannollinen seerumin AAT-pitoisuuteen, vertailemalla eri genotyyppien AAT-populaatioita täynnä ja puutteellisia populaatioita voidaan määrittää, onko alempien hengitysteiden mikroflooran monimuotoisuus ja sisältö. vaikuttaa COPD-riskiin AATD-populaatiossa. AATD-populaatio valitaan, koska näillä yksilöillä on mitattavissa oleva vuorovaikutus ympäristökuormituksen kanssa22, 28 ja ne voivat olla avainasemassa ymmärryksen saamiseksi tämän tärkeän anti-proteaasin, hengitysteiden ja alempien keuhkojen tulehduksen, perifeerisen veren geeniekspression sekä radiologisen ja kliinisen toiminnan välillä. COPD:n fenotyypit.
GRADS Alpha-1 -tutkimus on prospektiivinen poikkileikkauskohorttitutkimus, johon osallistuu noin 200 osallistujaa seitsemässä kliinisessä keskuksessa, joissa on yhteensä yhdeksän rekrytointipaikkaa kahden vuoden aikana. SPIROMICSin oheissovellus pyytää tietoja 50 PiMM-kohteesta, kaikilta (arviolta 10) PiMZ-kohteelta ja kaikilta (arviolta 1) PiZZ-kohteelta. Loput osallistujista (N=~139) rekrytoidaan GRADS Alpha-1 -keskusten kautta. Kaikille osallistujille tehdään kaksi opintoihin liittyvää käyntiä (perustilanne ja bronkoskooppi). Opintokäyntien aikana klinikan henkilökunta suorittaa fyysisiä tutkimuksia ja testejä, kerää biologisia näytteitä ja toimittaa kyselylomakkeita tutkimuksen osallistujille. Osallistujat voivat myös saada puhelinsoiton minkä tahansa haittatapahtuman lopullisen tilan määrittämiseksi kuukauden kuluttua tutkimuksen päättymisestä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Yhdysvallat, 85742
- Arizona Health Sciences Center
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94143
- University of California - San Francisco
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80206
- National Jewish Health
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Yhdysvallat, 06510
- Yale University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21224
- Johns Hopkins University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- University of Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Yhdysvallat, 29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37240
- Vanderbilt University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
GRADS Alpha-1 -tutkimukseen otetaan noin 200 osallistujaa kahden vuoden aikana. SPIROMICSin oheissovellus pyytää tietoja 50 PiMM-kohteesta, kaikilta (arviolta 10) PiMZ-kohteelta ja kaikilta (arviolta 1) PiZZ-kohteelta. Loput osallistujista (N=~150) rekrytoidaan yhdeksän GRADS-kliinisen paikan kautta.
Mahdolliset osallistujat kutsutaan osallistumaan Alpha-1 Foundation Research Registry -rekisterin kautta sähköpostitse, puhelimitse, postitse tai verkkosivustolla rekisteriprotokollien ja -menettelyjen mukaisesti. Lisäksi osallistujia rekrytoidaan kliinisissä keskuksissa osallistumiskutsujen kautta lentolehtisten, verkkosivustojen ja postitusten sekä lääkärien lähetteiden kautta. Muut rekrytointiprotokollat, jotka paikallisen instituution arviointilautakunta on hyväksynyt ihmistutkimusta varten, ovat sallittuja.
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 40–80 (mukaan lukien) perustilanteen vierailulla
- Alfa-1-antitrypsiinin genotyyppi PiZZ tai PiMZ
- Pystyy sietämään ja valmis käymään läpi opintoprosesseja
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Aikaisempi rinnakkaissairaus, joka on riittävän vakava lisäämään riskejä merkittävästi tutkijan harkinnan mukaan
- Epästabiilin sydän- ja verisuonisairauden diagnoosi, mukaan lukien sydäninfarkti viimeisen 6 viikon aikana, hallitsematon sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon rytmihäiriö
- Veren hapen osapaine (PaO2) huoneilmassa levossa < 50 mmHg tai hapen kyllästystaso hemoglobiinissa (SaO2) huoneen ilmassa levossa < 85 %
- Bronkodilataattorin jälkeinen pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1) <30 % ennustettu
- Antikoagulanttien käyttö (varfariinia tai klopidogreelia käyttävät potilaat suljetaan pois; potilaita, jotka saavat pelkkää aspiriinia, voidaan tutkia myös samanaikaisen käytön yhteydessä)
- Dementia tai muu kognitiivinen toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä estäisi osallistujaa suostumasta tutkimukseen tai suorittamasta tutkimustoimenpiteitä
- Aktiivinen keuhkoinfektio tuberkuloosiin
- Keuhkoembolian historia viimeisen 2 vuoden aikana
- Ei-keuhkoahtaumatauti (eri keuhkoputkentulehdukset, sarkoidi, LAM, histiosytoosi X) tai parenkymaalinen keuhkosairaus, keuhkoverisuonisairaus, keuhkopussin sairaus, vaikea kyfoskolioosi, hermo-lihasheikkous tai muu sydän- ja verisuoni- ja keuhkosairaus, joka tutkijan mielestä rajoittaa keuhkojen toimintamittausten tulkittavuutta
- Aiemmat merkittävät vaikeudet keuhkojen toiminnan testauksessa
- Yliherkkyys tai intoleranssi albuterolisulfaatille tai ipratropiumbromidille tai inhalaattorien ponneaineille tai apuaineille
- Yliherkkyys tai intoleranssi kaikille sedaatiossa tarvittaville lääkkeille tietoisen sedaation bronkoskopian aikana.
- Aiempi keuhkojen tilavuuden pienennysleikkaus, keuhkojen resektio tai bronkoskooppinen keuhkojen tilavuuden pienentäminen missä tahansa muodossa
- Aiempi keuhko- tai muu elinsiirto
- Historia suurista rintakehän metalliimplantteista (esim. automaattiset implantoitavat kardiovertteridefibrillaattorit (AICD) ja/tai sydämentahdistin), jotka tutkijan mielestä rajoittavat TT-skannausten tulkittavuutta
- Tällä hetkellä käytät >=10mg päivässä/20mg joka toinen päivä prednisonia tai vastaavaa systeemistä kortikosteroidia
- Tällä hetkellä käytät mitä tahansa immunosuppressiivista ainetta paitsi systeemisiä kortikosteroideja
- Aiempi keuhkosyöpä tai mikä tahansa syöpä, joka on levinnyt useisiin paikkoihin kehossa
- Nykyinen laittomien päihteiden väärinkäyttö, pois lukien marihuana
- Tunnettu HIV/AIDS-infektio
- Aiempi tai nykyinen altistuminen kemoterapialle tai sädehoidolle, joka tutkijan mielestä rajoittaa keuhkojen toimintamittausten tulkintaa.
- Hänen BMI-arvo on > 40 kg/m2 perustutkimuksessa
- Nykyinen tai suunniteltu raskaus opintojakson aikana.
- Tällä hetkellä laitoshoidossa (esim. vankilat, pitkäaikaishoitolaitokset)
- Sinulla on PiMZ-genotyyppi ja olet koskaan saanut suonensisäistä tai inhaloitavaa alfa-1- augmentaatiohoitoa (alfa-1-proteinaasin estäjä, A1PI)
Ehdolliset poissulkemiset
- Osallistujat, joilla on joko yksinomaan osallistujan tunnistama tai kliinisesti hoidettu ylempien hengitysteiden tulehdus tai keuhkojen paheneminen viimeisen kuuden viikon aikana, voidaan seuloa uudelleen tutkimukseen kuuden viikon jaksojen jälkeen.
- Osallistujat, jotka käyttävät parhaillaan akuutteja antibiootteja tai steroideja, voidaan seuloa uudelleen tutkimukseen ≥ 30 päivää akuutin antibioottien/steroidien käytön lopettamisen jälkeen. Tämä ei koske osallistujia, jotka saavat kroonista prednisonihoitoa <10 mg päivässä tai <20 mg joka toinen päivä.
- Osallistujat, joilla on sydäninfarkti tai silmä-, rintakehä- tai vatsaleikkaus kuuden viikon kuluessa, voidaan tarkistaa kuuden viikon kuluttua uudelleen. Tutkimuskoordinaattorien tulee neuvotella laitoksen päätutkijan kanssa ennen näiden osallistujien uudelleenarviointia.
- Naisten osallistujia, jotka saapuvat alle 3 kuukautta synnytyksen jälkeen, pyydetään siirtämään vierailunsa uudelleen, kunnes synnytyksestä on kulunut kolme kuukautta.
- Alfa-1- augmentaatiohoitoa (Alpha-1 Proteinase Inhibitor, A1PI) saavien PiZZ-henkilöiden on oltava poissa augmentaatiohoidosta yli 6 kuukauden ajan, jotta he voivat osallistua kerrostettuun PiZZ-ryhmään, joka ei saa augmentaatiohoitoa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Vain tapaus
- Aikanäkymät: Poikkileikkaus
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
PiZZ ei ole terapiassa
Henkilöt, joilla on PiZZ-genotyyppi, jotka eivät saa augmentaatiohoitoa.
|
|
PiZZ terapiassa
Henkilöt, joilla on PiZZ-genotyyppi augmentaatiohoidossa.
|
|
PiMZ ei ole terapiassa
Henkilöt, joilla on PiMZ-genotyyppi, jotka eivät saa augmentaatiohoitoa.
|
|
PiMM, jolla on keuhkoahtaumatauti
Yksilöt, joilla on PiMM-genotyyppi ja COPD.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Alempien hengitysteiden (LRT) mikrobien määrä ja monimuotoisuus
Aikaikkuna: Yksittäinen aikapiste jaettuna 2 käyntiin 1 kuukauden aikana
|
Esiintyviä ominaisuuksia (esim. sukupuoli) verrataan vahvistushoitoa saaneiden ja ilman lisäyshoitoa saavien ominaisuuksien kanssa käyttämällä asianmukaista testiä jatkuvalle (esim. t-testi, Wilcoxon) tai erilliselle (esim. khin neliö) datalle. Paritettua t-testiä käytetään monimuotoisuuden vertaamiseen mikrobien lukumäärällä mitattuna, ja McNemarin testillä verrataan alempien hengitysteiden (LRT) mikrobiomia ja viromia, jotka arvioidaan tiettyjen organismien läsnäolon tai puuttumisen perusteella (esim. , virus, gramnegatiiviset bakteerit). Ehdollista logistista regressiota käytetään sen määrittämiseen, onko augmentaatiohoidon kanssa riippumaton yhteys sen jälkeen, kun on tarkasteltu kahden populaation välillä eroavien ominaisuuksien esiintymistä. Ensisijainen analyysi määrittää, onko augmentaatiohoitoa saavilla PiZZ-henkilöillä eroa tunnistettujen LRT-mikrobien lukumäärässä ja monimuotoisuudessa verrattuna vastaaviin PiZZ-henkilöihin, jotka eivät saa augmentaatiohoitoa. |
Yksittäinen aikapiste jaettuna 2 käyntiin 1 kuukauden aikana
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Naftali Kaminski, MD, Yale University
- Päätutkija: Stephen Wisniewski, PhD, University of Pittsburgh
- Päätutkija: Michael Becich, MD, PhD, University of Pittsburgh
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13010343
- U01HL112707 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .