Alpha-1 Antitrypsin 결핍에 대한 게놈 연구 (GRADS Alpha-1)
Alpha-1 항트립신 결핍 및 유육종증(GRADS)에 대한 게놈 연구 - Alpha-1 프로토콜
이 프로젝트는 하기도의 미생물총과 알파-1 항트립신이라는 혈청 단백질 농도 사이의 상호 작용을 조사하기 위해 고안되었습니다. 가설은 알파-1 항트립신이 하기도 미생물총의 다양성과 함량에 영향을 미쳐 기도 염증을 덜 일으킨다는 것입니다.
구체적인 목표는 다음과 같습니다.
- 하기도 미생물 군집 및 바이러스 개체군 다양성과 연령 및 GOLD 병기의 함량을 확대 요법을 받지 않는 PiZZ 개인, 확대 요법을 받는 PiZZ 개인, 확대 요법을 받지 않는 PiMZ 개인 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 있는 PiMM 개인과 비교하기 위해 .
- 기관지 폐포 세척(BAL)과 말초 혈액 유전자 발현 패턴 및 모든 코호트에 걸친 폐 미생물 및 바이러스 집단의 패턴 사이의 상관관계를 결정합니다.
- 컴퓨터 단층촬영(CT) 기관지확장증 및 기관지확장증의 유무를 마이크로바이옴 개체군 다양성 및 내용의 패턴과 연관시킵니다.
- 임상, transcriptomic 및 microbiome 데이터의 전산 통합을 기반으로 Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD)의 새로운 분자 표현형을 식별하고 정의합니다.
연구 개요
상태
상세 설명
알파-1 항트립신 결핍증(AATD, Alpha-1)은 조기 발병 폐 폐기종 및 기도 폐쇄에 걸리기 쉬운 유전적 상태로, 종종 일반적인 흡연자의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 구별할 수 없습니다. AATD COPD의 두드러진 특징은 기저 우세성 범세엽 폐기종, 빈번한 방사선학적 기관지확장증, 임상 질환 표현형에 영향을 미치는 환경 요인과의 현저한 상호작용을 포함합니다.
알파-1 항트립신(AAT)은 가장 풍부한 혈청 및 폐 항프로테아제이며 폐 항상성에 영향을 미치는 다양한 생물학적 활성을 가지고 있습니다. 이들 중 눈에 띄는 것은 호중구 엘라스타제 억제, 카텝신에 대한 항프로테아제 활성, 보체 캐스케이드 관여 및 톨 수용체와의 상호작용에서의 역할입니다.
AAT가 폐 항상성에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않기 때문에 AAT 결핍 및 유육종증(GRADS)에 대한 게놈 연구 보조금(이하 GRADS Alpha-1 프로토콜이라고 함)을 위한 Alpha-1 프로토콜은 알파-1이 항트립신(AAT)은 하기도 미생물총의 다양성과 함량에 영향을 미쳐 기도의 염증을 줄여줍니다.
기관지확장증의 위험, GOLD 병기에 의해 측정된 COPD 중증도 및 폐기종 정도는 혈청 AAT 농도에 비례하므로, AAT가 풍부한 집단과 결핍된 집단의 서로 다른 유전자형 간의 비교는 하기도 미생물총의 다양성과 함량을 결정하는 데이터를 제공할 것입니다. AATD 인구에서 COPD의 위험에 영향을 미칩니다. AATD 인구는 이러한 개인이 환경 부담과 측정 가능한 상호 작용을 하기 때문에 선택되며 이 중요한 항프로테아제, 기도 및 하부 폐 염증, 말초 혈액 유전자 발현, 방사선 및 임상 사이의 상호 작용을 이해하는 데 핵심적일 수 있습니다 COPD의 표현형.
GRADS Alpha-1 연구는 2년에 걸쳐 총 9개의 모집 장소가 있는 7개의 임상 센터에서 약 200명의 참가자를 등록하는 전향적 단면 코호트 연구입니다. SPIROMICS에 대한 보조 애플리케이션은 50개의 PiMM 주제, 모든(10개 추정) PiMZ 주제 및 모든(1개 추정) PiZZ 주제로부터 데이터를 요청합니다. 나머지 참가자(N=~139)는 GRADS Alpha-1 센터를 통해 모집됩니다. 모든 참가자는 두 번의 연구 관련 방문(기준선 및 기관지경 검사)을 받게 됩니다. 연구 방문 중에 클리닉 직원은 신체 검사 및 테스트를 수행하고 생체 표본을 수집하며 일련의 설문지를 연구 참가자에게 관리합니다. 참가자는 연구 종료 1개월 후 부작용의 최종 상태를 확인하기 위해 전화를 받을 수도 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Arizona
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Tucson, Arizona, 미국, 85742
- Arizona Health Sciences Center
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California
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San Francisco, California, 미국, 94143
- University of California - San Francisco
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Colorado
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Denver, Colorado, 미국, 80206
- National Jewish Health
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, 미국, 06510
- Yale University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21224
- Johns Hopkins University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- University of Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15213
- University of Pittsburgh
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, 미국, 29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37240
- Vanderbilt University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
GRADS Alpha-1 연구에는 2년 동안 약 200명의 참가자가 등록됩니다. SPIROMICS에 대한 보조 애플리케이션은 50개의 PiMM 주제, 모든(10개 추정) PiMZ 주제 및 모든(1개 추정) PiZZ 주제로부터 데이터를 요청합니다. 나머지 참가자(N=~150)는 9개의 GRADS 임상 사이트를 통해 모집됩니다.
잠재적 참가자는 등록소 프로토콜 및 절차에 따라 이메일, 전화, 우편 또는 웹사이트를 통해 Alpha-1 Foundation Research Registry를 통해 참여하도록 초대됩니다. 또한 전단지, 웹 사이트 및 우편물을 통한 참여 초대와 의사 추천을 통해 임상 센터에서 참가자를 모집합니다. 인간 연구를 위해 지역 기관 검토 위원회에서 승인한 다른 모집 프로토콜은 허용됩니다.
설명
포함 기준:
- 기준선 방문 시 40세에서 80세(포함) 사이의 연령
- 알파-1 항트립신 유전자형 PiZZ 또는 PiMZ
- 연구 절차를 견딜 수 있고 기꺼이 받아들일 수 있음
- 서명된 동의서
제외 기준:
- 조사자의 재량에 따라 위험을 크게 증가시킬 정도로 심각한 동반이환 상태의 병력
- 최근 6주간의 심근경색, 조절되지 않는 울혈성 심부전 또는 조절되지 않는 부정맥을 포함한 불안정한 심혈관계 질환의 진단
- 휴식 중인 실내 공기의 혈중 산소 분압(PaO2) <50 mmHg 또는 휴식 중인 실내 공기의 헤모글로빈(SaO2) 내 산소 포화 수준 <85%
- 기관지확장제 후 강제 호기량(FEV1) <30% 예측
- 항응고제 사용(와파린 또는 클로피도그렐 투여 환자 제외, 아스피린 단독 투여 환자는 병용해도 연구 가능)
- 연구자의 의견에 따라 참가자가 연구에 동의하거나 연구 절차를 완료하는 것을 방해하는 치매 또는 기타 인지 기능 장애
- 결핵에 의한 활성 폐 감염
- 지난 2년간 폐색전증 병력
- 비-COPD 폐쇄성 질환(다양한 세기관지염, 사르코이드, LAM, 조직구증 X) 또는 실질 폐 질환, 폐혈관 질환, 흉막 질환, 중증 후만증, 신경근 쇠약, 또는 연구자의 의견에 따라 다른 심혈관 및 폐 질환 폐 기능 측정의 해석 가능성을 제한합니다.
- 폐 기능 검사에 대한 이전의 중대한 어려움
- 알부테롤 설페이트 또는 이프라트로피움 브로마이드 또는 추진제 또는 흡입기 부형제에 대한 과민성 또는 불내성
- 의식 진정 기관지경 검사 중 진정에 필요한 모든 약물에 대한 과민성 또는 불내성.
- 모든 형태의 폐용적 감소 수술, 폐 절제술 또는 기관지경 폐용적 감소의 이력
- 폐 또는 기타 장기 이식 병력
- 연구자의 의견에 따라 CT 스캔의 해석 가능성을 제한하는 대형 흉부 금속 임플란트(예: 자동 이식형 심장제세동기(AICD) 및/또는 심박 조율기)의 이력
- 현재 프레드니손 또는 이에 상응하는 전신 코르티코스테로이드를 하루에 >=10mg/격일로 20mg 복용
- 전신 코르티코스테로이드를 제외한 모든 면역억제제를 현재 복용 중
- 폐암 또는 신체의 여러 위치로 퍼진 암의 병력
- 마리화나를 제외한 현재 불법 약물 남용
- 알려진 HIV/AIDS 감염
- 연구자의 의견으로는 폐 기능 측정의 해석 가능성을 제한하는 화학 요법 또는 방사선 치료에 대한 노출의 이력 또는 현재 노출.
- 기준 시험에서 BMI > 40kg/m2
- 연구 과정 내에서 현재 또는 계획된 임신.
- 현재 제도화됨(예: 감옥, 장기 요양 시설)
- PiMZ 유전자형을 가지고 있으며 정맥 주사 또는 흡입 알파-1 증강 요법(Alpha-1 Proteinase Inhibitor, A1PI)을 받은 적이 있습니다.
조건부 제외
- 지난 6주 동안 참가자 단독으로 확인되었거나 임상 치료를 받은 상기도 감염 또는 폐 악화가 있는 참가자는 6주 기간이 지나면 연구를 위해 다시 선별될 수 있습니다.
- 현재 급성 항생제 또는 스테로이드를 사용하고 있는 참가자는 급성 항생제/스테로이드를 중단한 후 ≥30일 후에 연구를 위해 다시 스크리닝할 수 있습니다. 이는 하루에 10mg 미만 또는 격일로 20mg 미만의 만성 프레드니손 요법을 받는 참가자에게는 적용되지 않습니다.
- 6주 이내에 심근경색이나 눈, 흉부 또는 복부 수술을 받은 참가자는 6주 기간이 지난 후 재검진을 받을 수 있습니다. 연구 코디네이터는 이러한 참가자를 다시 선별하기 전에 현장 주임 조사자와 상의해야 합니다.
- 출산 후 3개월 미만인 여성 참가자는 출산 후 3개월이 지날 때까지 방문 일정을 변경해야 합니다.
- 알파-1 증강 요법(Alpha-1 Proteinase Inhibitor, A1PI)을 받는 PiZZ인 개인은 증강 요법을 받지 않는 PiZZ 그룹에 계층화된 등록 자격을 얻기 위해 >6개월 동안 증강 요법을 중단해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 전용
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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PiZZ는 치료 중이 아닙니다.
확대 요법을 받고 있지 않은 PiZZ 유전자형을 가진 개인.
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치료 중인 PiZZ
확대 요법에서 PiZZ 유전자형을 가진 개인.
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치료 중이 아닌 PiMZ
확대 요법을 받고 있지 않은 PiMZ 유전자형을 가진 개인.
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COPD가 있는 PiMM
PiMM 유전자형 및 COPD를 가진 개인.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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하기도(LRT) 미생물의 수와 다양성
기간: 1개월 동안 2회 방문으로 분할된 단일 시점
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제시된 특성(예: 성별)은 연속(예: t-테스트, Wilcoxon) 또는 불연속(예: 카이제곱) 데이터에 대한 적절한 테스트를 사용하여 확대 요법이 있거나 없는 사람들 사이에서 비교됩니다. 쌍체 t-테스트는 미생물의 수로 측정된 다양성을 비교하는 데 사용되며, McNemar의 테스트는 특정 유기체(예: , 바이러스, 그램 음성 박테리아). 조건부 로지스틱 회귀를 사용하여 두 모집단 간에 다른 특성을 나타내는 것을 통제한 후 증강 요법 사용과 독립적인 연관성이 있는지 확인합니다. 1차 분석은 증강 요법을 받는 PiZZ 개인이 증강 요법을 받지 않는 일치하는 PiZZ 개인보다 식별된 LRT 미생물의 수와 다양성에 차이가 있는지를 결정합니다. |
1개월 동안 2회 방문으로 분할된 단일 시점
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Naftali Kaminski, MD, Yale University
- 수석 연구원: Stephen Wisniewski, PhD, University of Pittsburgh
- 수석 연구원: Michael Becich, MD, PhD, University of Pittsburgh
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알파 1 항트립신 결핍증에 대한 임상 시험
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Grifols Therapeutics LLC모집하지 않고 적극적으로Alpha-1 PI 결핍의 폐 폐기종미국, 덴마크, 에스토니아, 핀란드, 몰도바, 폴란드, 러시아 제국, 스웨덴, 아르헨티나, 호주, 브라질, 캐나다, 프랑스, 독일, 뉴질랜드, 루마니아, 스페인