Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的基因组研究 (GRADS Alpha-1)
Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症和结节病 (GRADS) 的基因组研究 - Alpha-1 方案
该项目旨在检查下呼吸道微生物群与称为 alpha-1 抗胰蛋白酶的血清蛋白浓度之间的相互作用。 假设是 alpha-1 抗胰蛋白酶会影响下呼吸道微生物群落的多样性和含量，从而减少气道炎症。
具体目标是：
- 比较年龄和 GOLD 阶段匹配的未接受增强治疗的 PiZZ 个体、接受增强治疗的 PiZZ 个体、未接受增强治疗的 PiMZ 个体以及患有慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的 PiMM 个体的下呼吸道微生物组和病毒组群体多样性和内容.
- 确定所有队列中支气管肺泡灌洗 (BAL) 与外周血基因表达模式和肺微生物和病毒种群模式之间的相关性。
- 将计算机断层扫描 (CT) 支气管扩张和细支气管扩张的存在与否与微生物群落多样性和含量的模式相关联。
- 基于临床、转录组学和微生物组数据的计算整合，识别和定义 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 的新型分子表型。
研究概览
地位
详细说明
Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD，Alpha-1）是一种易患早发性肺气肿和气道阻塞的遗传病，通常与普通吸烟者的慢性阻塞性肺病 (COPD) 难以区分。 AATD COPD 的显着特征包括基底肺占主导的全肺气肿、频繁的影像学支气管扩张，以及与影响临床疾病表型的环境因素的显着相互作用。
Alpha-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 是最丰富的血清和肺抗蛋白酶，具有多种影响肺稳态的生物活性。 其中最突出的是在中性粒细胞弹性蛋白酶抑制、针对组织蛋白酶的抗蛋白酶活性、参与补体级联以及与 Toll 受体的相互作用中的作用。
由于 AAT 对肺稳态的影响仍然知之甚少，AAT 缺陷和结节病基因组研究 (GRADS) 资助的 Alpha-1 方案（以下称为 GRADS Alpha-1 方案）旨在研究 alpha-1 的总体假设抗胰蛋白酶 (AAT) 会影响下呼吸道微生物群落的多样性和含量，从而减少气道炎症。
由于支气管扩张的风险、通过 GOLD 阶段测量的 COPD 严重程度和肺气肿程度与血清 AAT 浓度成正比，因此 AAT 充足和缺乏人群的不同基因型之间的比较将提供数据以确定下呼吸道微生物群落的多样性和含量是否影响 AATD 人群中 COPD 的风险。 选择 AATD 人群是因为这些个体与环境负担具有可测量的相互作用22,28，并且可能是了解这种重要的抗蛋白酶、气道和下肺部炎症、外周血基因表达以及放射学和临床之间相互作用的关键COPD 的表型。
GRADS Alpha-1 研究是一项前瞻性横断面队列研究，将在两年内在七个临床中心招募大约 200 名参与者，共有九个招募地点。 SPIROMICS 的辅助应用程序将请求来自 50 个 PiMM 受试者、所有（估计 10 个）PiMZ 受试者和任何（估计 1 个）PiZZ 受试者的数据。 其余参与者 (N=~139) 将通过 GRADS Alpha-1 中心招募。 所有参与者将进行两次与研究相关的访问（基线和支气管镜检查）。 在研究访问期间，诊所工作人员将进行身体检查和测试，收集生物标本，并对研究参与者进行一系列问卷调查。 参与者还可以在研究结束后 1 个月接到电话，以确定任何不良事件的最终状态。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85742
- Arizona Health Sciences Center
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California
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San Francisco、California、美国、94143
- University of California - San Francisco
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80206
- National Jewish Health
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Yale University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21224
- Johns Hopkins University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- University of Pittsburgh
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37240
- Vanderbilt University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
GRADS Alpha-1 研究将在两年内招募大约 200 名参与者。 SPIROMICS 的辅助应用程序将请求来自 50 个 PiMM 受试者、所有（估计 10 个）PiMZ 受试者和任何（估计 1 个）PiZZ 受试者的数据。 其余参与者 (N=~150) 将通过九个 GRADS 临床站点招募。
邀请潜在参与者通过电子邮件、电话、邮件或网站按照注册协议和程序通过 Alpha-1 基金会研究注册中心参与。 此外，临床中心通过传单、网站和邮件以及医生推荐的方式邀请参加者招募参与者。 允许当地机构审查委员会批准的用于人类研究的其他招募协议。
描述
纳入标准：
- 基线访视时年龄在 40 至 80 岁（含）之间
- Alpha-1 抗胰蛋白酶基因型 PiZZ 或 PiMZ
- 能够忍受并愿意接受学习程序
- 签署知情同意书
排除标准：
- 根据研究者的判断，严重到足以显着增加风险的合并症史
- 不稳定心血管疾病的诊断，包括过去 6 周内的心肌梗塞、无法控制的充血性心力衰竭或无法控制的心律失常
- 静止时室内空气中血液中的氧分压 (PaO2) <50 mmHg 或静止时室内空气中血红蛋白 (SaO2) 中的氧饱和度 <85%
- 支气管扩张剂后一秒用力呼气量 (FEV1)<30% 预计值
- 使用抗凝药（服用华法林或氯吡格雷的患者将被排除；仅服用阿司匹林的患者即使同时使用也可以进行研究）
- 研究者认为会阻止参与者同意研究或完成研究程序的痴呆症或其他认知功能障碍
- 活动性肺结核感染
- 近2年肺栓塞病史
- 非 COPD 阻塞性疾病（各种细支气管炎、肉样瘤、LAM、组织细胞增生症 X）或肺实质疾病、肺血管疾病、胸膜疾病、严重脊柱后凸、神经肌肉无力或其他心血管和肺部疾病，研究者认为，限制肺功能测量的可解释性
- 先前肺功能测试有重大困难
- 对硫酸沙丁胺醇或异丙托溴铵或吸入器的推进剂或赋形剂过敏或不耐受
- 对清醒镇静支气管镜检查期间镇静所需的所有药物过敏或不耐受。
- 任何形式的肺减容术、肺切除术或支气管镜肺减容术史
- 肺或其他器官移植史
- 研究人员认为限制 CT 扫描可解释性的大型胸部金属植入物（例如，自动植入式心脏复律除颤器 (AICD) 和/或起搏器）的历史
- 目前每天服用 >=10mg/20mg 泼尼松或等效的全身性皮质类固醇
- 目前正在服用除全身性皮质类固醇以外的任何免疫抑制剂
- 肺癌史或任何扩散到身体多个部位的癌症
- 目前滥用非法药物，不包括大麻
- 已知的 HIV/AIDS 感染
- 研究者认为限制肺功能测量的可解释性的化学疗法或放射疗法的病史或目前暴露于这些疗法。
- 基线检查时 BMI > 40 kg/m2
- 在学习课程中当前或计划怀孕。
- 目前已收容（例如，监狱、长期护理机构）
- 具有 PiMZ 基因型并且曾经接受过静脉内或吸入性 alpha-1 增强疗法（Alpha-1 蛋白酶抑制剂，A1PI）
条件排除
- 在过去六周内出现上呼吸道感染或肺部恶化的参与者，无论是单独识别的参与者还是已经过临床治疗的参与者，一旦六周的时间窗口过去，就可以重新筛选研究。
- 当前使用急性抗生素或类固醇的参与者可以在停止急性抗生素/类固醇≥30 天后重新筛选以进行研究。 这不适用于接受每天 <10 毫克或每隔一天 <20 毫克的长期泼尼松治疗的参与者。
- 在六周内出现心肌梗塞或眼睛、胸部或腹部手术的参与者可以在六周窗口期过后重新筛查。 在重新筛选这些参与者之前，研究协调员应咨询现场首席调查员。
- 分娩后不到 3 个月就诊的女性参与者将被要求重新安排就诊时间，直到分娩后三个月。
- PiZZ 接受 alpha-1 增强治疗（Alpha-1 蛋白酶抑制剂，A1PI）的个体必须停止增强治疗 6 个月以上，才有资格分层入组未接受增强治疗的 PiZZ 组。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：仅案例
- 时间观点：横截面
队列和干预
团体/队列 |
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PiZZ 未接受治疗
具有 PiZZ 基因型的个体未接受强化治疗。
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PiZZ 治疗
具有 PiZZ 基因型的个体接受强化治疗。
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PiMZ 未接受治疗
具有 PiMZ 基因型的个体未接受强化治疗。
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患有 COPD 的 PiMM
具有 PiMM 基因型和 COPD 的个体。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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下呼吸道 (LRT) 微生物的数量和多样性
大体时间：单个时间点分成 1 个月内的 2 次访问
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将使用适当的连续（例如，t 检验，Wilcoxon）或离散（例如，卡方）数据测试来比较接受和不接受增强治疗的患者的表现特征（例如，性别）。 配对 t 检验将用于比较多样性，通过微生物数量来衡量，McNemar 检验将用于比较下呼吸道 (LRT) 微生物组和病毒组，通过特定生物体的存在与否进行评估（例如、病毒、革兰氏阴性菌）。 在控制了两个人群之间不同的表现特征后，将使用条件逻辑回归来确定是否存在与增强疗法的使用的独立关联。 主要分析将确定接受强化治疗的 PiZZ 个体在识别的 LRT 微生物数量和多样性方面是否与未接受强化治疗的匹配 PiZZ 个体存在差异。 |
单个时间点分成 1 个月内的 2 次访问
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Naftali Kaminski, MD、Yale University
- 首席研究员：Stephen Wisniewski, PhD、University of Pittsburgh
- 首席研究员：Michael Becich, MD, PhD、University of Pittsburgh
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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Alpha 1 抗胰蛋白酶缺乏症的临床试验
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Hospices Civils de Lyon完全的
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Impatients N.V. trading as myTomorrowsKamada, Ltd.不再可用Α 1-抗胰蛋白酶缺乏症 | 移植物抗宿主病 | 移植物抗宿主病 | 急性移植物抗宿主病 | 类固醇难治性急性移植物抗宿主病 | Alpha-1 蛋白酶抑制剂 | Alpha-1 蛋白酶抑制剂缺乏症 | 骨髓移植后的急性移植物抗宿主反应
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Alnylam Pharmaceuticals终止
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Grifols Therapeutics LLC主动，不招人Alpha-1 PI 缺乏引起的肺气肿美国, 澳大利亚, 丹麦, 新西兰, 爱沙尼亚, 波兰, 俄罗斯联邦, 瑞典, 巴西, 加拿大, 法国, 芬兰
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University of Alabama at BirminghamNational Institutes of Health (NIH); Mereo BioPharma完全的肺气肿或慢性阻塞性肺病 | Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) | Pi*ZZ、Pi*SZ、Pi*Null，另一种已知与低 AAT 或功能受损 AAT 相关的罕见表型/基因型，包括 F 或 I 突变美国
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Laboratoire français de Fractionnement et de Biotechnologies完全的Α 1-抗胰蛋白酶缺乏症
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University of FloridaAlpha-1 Foundation; Brantly, Mark L., M.D.完全的