- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01832220
Genomforschung bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (GRADS Alpha-1)
Genomforschung bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Sarkoidose (GRADS) – Alpha-1-Protokoll
Dieses Projekt soll die Wechselwirkung zwischen der Mikroflora in den unteren Atemwegen und der Konzentration eines Serumproteins namens Alpha-1-Antitrypsin untersuchen. Die Hypothese ist, dass Alpha-1-Antitrypsin die Vielfalt und den Inhalt der Mikroflora der unteren Atemwege beeinflusst, was zu weniger entzündlichen Atemwegen führt.
Die spezifischen Ziele sind:
- Um die Diversität des Mikrobioms und der Virompopulation der unteren Atemwege und den Inhalt in Bezug auf Alter und GOLD-Stadium zu vergleichen, passten PiZZ-Personen, die keine Augmentationstherapie erhalten, PiZZ-Personen, die eine Augmentationstherapie erhalten, PiMZ-Personen, die keine Augmentationstherapie erhalten, und PiMM-Personen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). .
- Bestimmen Sie Korrelationen zwischen bronchoalveolärer Lavage (BAL) und peripheren Blutgenexpressionsmustern und Mustern in mikrobiellen und viralen Lungenpopulationen über alle Kohorten hinweg.
- Korrelieren Sie das Vorhandensein oder Fehlen von Computertomographie (CT)-Bronchiektasen und Bronchiolektasen mit Mustern in der Vielfalt und dem Inhalt der Mikrobiompopulation.
- Identifizierung und Definition neuartiger molekularer Phänotypen des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (AATD) basierend auf der rechnergestützten Integration von klinischen, transkriptomischen und Mikrobiomdaten.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD, Alpha-1) ist eine genetische Erkrankung, die zu früh einsetzendem Lungenemphysem und Obstruktion der Atemwege prädisponiert, die oft nicht von der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) des Rauchers zu unterscheiden ist. Zu den herausragenden Merkmalen der AATD-COPD gehören ein Basilar-vorherrschendes Panazinar-Emphysem, häufige radiologische Bronchiektasen und eine deutliche Wechselwirkung mit Umweltfaktoren, die die klinischen Krankheitsphänotypen beeinflussen.
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist die am häufigsten vorkommende Serum- und Lungen-Antiprotease und hat eine Vielzahl biologischer Aktivitäten, die die Homöostase der Lunge beeinflussen. Herausragend unter diesen sind Rollen bei der Neutrophilen-Elastase-Hemmung, Antiprotease-Aktivitäten gegen Cathepsine, Beteiligung an der Komplementkaskade und Wechselwirkung mit Toll-Rezeptoren.
Da die Auswirkungen von AAT auf die Homöostase der Lunge nach wie vor kaum verstanden werden, soll das Alpha-1-Protokoll für das Genomic Research in AAT Deficiency and Sarcoidosis (GRADS) Grant (im Folgenden als GRADS Alpha-1-Protokoll bezeichnet) die übergreifende Hypothese untersuchen, dass Alpha-1 Antitrypsin (AAT) beeinflusst die Vielfalt und den Inhalt der Mikroflora der unteren Atemwege, was zu weniger entzündlichen Atemwegen führt.
Da das Risiko für Bronchiektasen, der COPD-Schweregrad, gemessen im GOLD-Stadium, und das Ausmaß des Emphysems proportional zur Serum-AAT-Konzentration sind, liefert der Vergleich zwischen verschiedenen Genotypen von AAT-übersättigten und AAT-defizienten Populationen Daten zur Bestimmung der Diversität und des Inhalts der Mikroflora der unteren Atemwege das COPD-Risiko in der AATD-Population beeinflussen. Die AATD-Population wird ausgewählt, weil diese Personen eine messbare Wechselwirkung mit Umweltbelastungen haben22,28 und möglicherweise der Schlüssel zum Verständnis des Zusammenspiels zwischen dieser wichtigen Anti-Protease, Atemwegs- und unteren Lungenentzündung, Genexpression im peripheren Blut sowie radiologischen und klinischen Untersuchungen sind Phänotypen der COPD.
Die GRADS Alpha-1-Studie ist eine prospektive Querschnitts-Kohortenstudie, in die über einen Zeitraum von zwei Jahren etwa 200 Teilnehmer an sieben klinischen Zentren mit insgesamt neun Rekrutierungsstandorten aufgenommen werden. Eine Zusatzanwendung für SPIROMICS wird Daten von 50 PiMM-Probanden, allen (geschätzten 10) PiMZ-Probanden und allen (geschätzten 1) PiZZ-Probanden anfordern. Der Rest der Teilnehmer (N=~139) wird über GRADS Alpha-1-Zentren rekrutiert. Alle Teilnehmer erhalten zwei studienbezogene Besuche (Baseline und Bronchoskopie). Während der Studienbesuche führt das Klinikpersonal körperliche Untersuchungen und Tests durch, sammelt biologische Proben und verteilt eine Reihe von Fragebögen an die Studienteilnehmer. Die Teilnehmer konnten außerdem einen Monat nach Abschluss der Studie einen Telefonanruf erhalten, um den endgültigen Status eines unerwünschten Ereignisses zu ermitteln.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Arizona
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Tucson, Arizona, Vereinigte Staaten, 85742
- Arizona Health Sciences Center
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California
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San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
- University of California - San Francisco
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Colorado
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Denver, Colorado, Vereinigte Staaten, 80206
- National Jewish Health
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06510
- Yale University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21224
- Johns Hopkins University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
- University of Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
- University of Pittsburgh
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37240
- Vanderbilt University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Die GRADS Alpha-1-Studie wird ungefähr 200 Teilnehmer über zwei Jahre aufnehmen. Eine Zusatzanwendung für SPIROMICS wird Daten von 50 PiMM-Probanden, allen (geschätzten 10) PiMZ-Probanden und allen (geschätzten 1) PiZZ-Probanden anfordern. Der Rest der Teilnehmer (N=~150) wird über neun klinische GRADS-Standorte rekrutiert.
Potenzielle Teilnehmer werden eingeladen, über das Forschungsregister der Alpha-1 Foundation per E-Mail, Telefon, Postsendungen oder Website gemäß den Protokollen und Verfahren des Registers teilzunehmen. Darüber hinaus werden die Teilnehmer in den klinischen Zentren durch Einladungen zur Teilnahme über Flyer, Websites und Mailings sowie durch Überweisungen von Ärzten rekrutiert. Andere Rekrutierungsprotokolle, die vom örtlichen institutionellen Prüfungsausschuss für Humanforschung genehmigt wurden, sind zulässig.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter zwischen 40 und 80 (einschließlich) beim Basisbesuch
- Alpha-1-Antitrypsin-Genotyp PiZZ oder PiMZ
- Verträglichkeit und Bereitschaft, sich Studienverfahren zu unterziehen
- Unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Komorbidität in der Vorgeschichte, die schwerwiegend genug ist, um die Risiken nach Ermessen des Prüfers signifikant zu erhöhen
- Diagnose einer instabilen kardiovaskulären Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt in den letzten 6 Wochen, unkontrollierter dekompensierter Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Arrhythmie
- Partialdruck des Sauerstoffs im Blut (PaO2) in der Raumluft in Ruhe <50 mmHg oder Sättigungsgrad des Sauerstoffs im Hämoglobin (SaO2) in der Raumluft in Ruhe <85 %
- Forciertes Exspirationsvolumen nach Bronchodilatation in einer Sekunde (FEV1) < 30 % vorhergesagt
- Anwendung von Antikoagulanzien (Patienten unter Warfarin oder Clopidogrel werden ausgeschlossen; Patienten unter Aspirin allein können auch bei gleichzeitiger Anwendung untersucht werden)
- Demenz oder andere kognitive Dysfunktion, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer daran hindern würde, der Studie zuzustimmen oder die Studienverfahren abzuschließen
- Aktive Lungeninfektion mit Tuberkulose
- Geschichte der Lungenembolie in den letzten 2 Jahren
- Obstruktive Nicht-COPD-Erkrankung (verschiedene Bronchiolitiden, Sarkoidose, LAM, Histiozytose X) oder parenchymale Lungenerkrankung, Lungengefäßerkrankung, Pleuraerkrankung, schwere Kyphoskoliose, neuromuskuläre Schwäche oder andere kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes schränken die Interpretierbarkeit der Lungenfunktionsmaße ein
- Frühere erhebliche Schwierigkeiten bei der Lungenfunktionsprüfung
- Überempfindlichkeit gegen oder Unverträglichkeit von Albuterolsulfat oder Ipratropiumbromid oder Treibmitteln oder Hilfsstoffen der Inhalatoren
- Überempfindlichkeit gegen oder Unverträglichkeit aller zur Sedierung erforderlichen Medikamente während der Sedierungsbronchoskopie.
- Vorgeschichte von Operationen zur Lungenvolumenreduktion, Lungenresektion oder bronchoskopischen Lungenvolumenreduktion in irgendeiner Form
- Geschichte der Lungen- oder anderen Organtransplantation
- Vorgeschichte von großen thorakalen Metallimplantaten (z. B. automatische implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren (AICD) und/oder Schrittmacher), die nach Meinung des Untersuchers die Interpretierbarkeit von CT-Scans einschränken
- Nehmen Sie derzeit > = 10 mg pro Tag / 20 mg jeden zweiten Tag von Prednison oder einem gleichwertigen systemischen Kortikosteroid ein
- Derzeitige Einnahme von Immunsuppressiva mit Ausnahme von systemischen Kortikosteroiden
- Geschichte von Lungenkrebs oder Krebs, der sich auf mehrere Stellen im Körper ausbreitet
- Aktueller Missbrauch illegaler Substanzen, ausgenommen Marihuana
- Bekannte HIV/AIDS-Infektion
- Vorgeschichte oder aktuelle Exposition gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung, die nach Meinung des Prüfarztes die Interpretierbarkeit der Lungenfunktionsmessungen einschränkt.
- Hat einen BMI > 40 kg/m2 bei der Basisuntersuchung
- Bestehende oder geplante Schwangerschaft innerhalb des Studiums.
- Derzeit institutionalisiert (z. B. Justizvollzugsanstalten, Langzeitpflegeeinrichtungen)
- Haben Sie einen Genotyp von PiMZ und haben Sie jemals eine intravenöse oder inhalierte Alpha-1-Augmentationstherapie erhalten (Alpha-1-Proteinase-Inhibitor, A1PI)
Bedingte Ausschlüsse
- Teilnehmer, die sich in den letzten sechs Wochen mit einer Infektion der oberen Atemwege oder einer Lungenexazerbation vorstellen, die entweder ausschließlich durch den Teilnehmer identifiziert oder klinisch behandelt wurden, können nach Ablauf des Sechs-Wochen-Fensters erneut für die Studie untersucht werden.
- Teilnehmer, die derzeit akute Antibiotika oder Steroide einnehmen, können ≥ 30 Tage nach Absetzen der akuten Antibiotika/Steroide für die Studie erneut gescreent werden. Dies gilt nicht für Teilnehmer, die eine chronische Prednison-Therapie von < 10 mg pro Tag oder < 20 mg jeden zweiten Tag erhalten.
- Teilnehmer, die sich innerhalb von sechs Wochen mit einem Myokardinfarkt oder einer Augen-, Brust- oder Bauchoperation vorstellen, können nach Ablauf des Sechs-Wochen-Fensters erneut untersucht werden. Studienkoordinatoren sollten sich mit dem Hauptprüfarzt des Zentrums beraten, bevor sie diese Teilnehmer erneut untersuchen.
- Teilnehmerinnen, die <3 Monate nach der Geburt vorstellig werden, werden gebeten, ihren Besuch zu verschieben, bis drei Monate seit der Geburt vergangen sind.
- Personen, die PiZZ sind und eine Alpha-1-Augmentationstherapie (Alpha-1-Proteinase-Inhibitor, A1PI) erhalten, müssen die Augmentationstherapie für > 6 Monate abgesetzt haben, um sich für eine stratifizierte Aufnahme in die PiZZ-Gruppe zu qualifizieren, die keine Augmentationstherapie erhält.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Nur Fall
- Zeitperspektiven: Querschnitt
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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PiZZ nicht in Therapie
Personen mit dem PiZZ-Genotyp, die keine Augmentationstherapie erhalten.
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PiZZ über Therapie
Personen mit dem PiZZ-Genotyp in Augmentationstherapie.
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PiMZ nicht in Therapie
Personen mit dem PiMZ-Genotyp, die keine Augmentationstherapie erhalten.
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PiMM mit COPD
Personen mit dem PiMM-Genotyp und COPD.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl und Vielfalt der Mikroben der unteren Atemwege (LRT).
Zeitfenster: Einzelner Zeitpunkt, aufgeteilt in 2 Besuche über 1 Monat
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Darstellende Merkmale (z. B. Geschlecht) werden zwischen denen mit und ohne Augmentationstherapie unter Verwendung des geeigneten Tests für kontinuierliche (z. B. t-Test, Wilcoxon) oder diskrete (z. B. Chi-Quadrat) Daten verglichen. Der gepaarte t-Test wird verwendet, um die Diversität zu vergleichen, gemessen anhand der Anzahl der Mikroben, und der McNemar-Test wird verwendet, um das Mikrobiom und das Virom der unteren Atemwege (LRT) zu vergleichen, die anhand des Vorhandenseins oder Fehlens bestimmter Organismen (z. , virale, gramnegative Bakterien). Bedingte logistische Regression wird verwendet, um zu bestimmen, ob es einen unabhängigen Zusammenhang mit der Anwendung der Augmentationstherapie gibt, nachdem kontrolliert wurde, ob Merkmale vorhanden sind, die sich zwischen den beiden Populationen unterscheiden. Die primäre Analyse wird bestimmen, ob die PiZZ-Personen, die sich einer Augmentationstherapie unterziehen, einen Unterschied in der Anzahl und Diversität der identifizierten LRT-Mikroben aufweisen als passende PiZZ-Personen, die keine Augmentationstherapie erhalten. |
Einzelner Zeitpunkt, aufgeteilt in 2 Besuche über 1 Monat
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Naftali Kaminski, MD, Yale University
- Hauptermittler: Stephen Wisniewski, PhD, University of Pittsburgh
- Hauptermittler: Michael Becich, MD, PhD, University of Pittsburgh
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 13010343
- U01HL112707 (US NIH Stipendium/Vertrag)
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Grifols Therapeutics LLCAnmeldung auf EinladungLungenemphysem bei Alpha-1-Antitrypsin-MangelVereinigte Staaten, Neuseeland, Dänemark, Australien, Finnland, Estland, Kanada, Polen, Russische Föderation, Schweden, Frankreich
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Baxalta now part of ShireArriva Pharmaceuticals, Inc.AbgeschlossenAlpha1-Antitrypsin-MangelVereinigte Staaten
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Grifols Therapeutics LLCGrifols Japan K.K.Abgeschlossen