Selumetinib a Akt Inhibitor MK-2206 při léčbě pacientů s refrakterním nebo pokročilým karcinomem žlučníku nebo žlučovodů, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít chirurgicky neresekabilní histologicky potvrzený adenokarcinom žlučových cest (definovaný jako karcinom žlučníku, extrahepatální a intrahepatální cholangiokarcinom; tato definice nezahrnuje ampulární karcinomy a všechny tumory smíšené histologie); cytologické potvrzení není v této studii povoleno, protože tkáň je potřebná pro korelační vědu; Před zařazením do této studie bude od pacientů vyžadována čerstvá tkáň (povinné) A tkáň zalitá v parafínu (pozitronová emisní tomografie [PET]) z nádorových bloků (pokud jsou k dispozici)
• Pacienti budou muset před zařazením do studie podstoupit biopsii a budou mít možnost podstoupit další biopsii přibližně 4 týdny od zahájení léčby
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT) tloušťka ne větší než 5 mm); maligní lymfatické uzliny budou považovány za měřitelné, pokud jsou >= 15 mm v krátké ose

• Všechny následující:

  • Pacienti musí dostat pouze jednu předchozí linii systémové terapie pro recidivující nebo pokročilé onemocnění
  • Předchozí adjuvantní léčba (chemoterapie +/- ozařování) dokončená do 6 měsíců od diagnózy recidivy/metastáz je ekvivalentní jedné linii předchozí léčby metastatického onemocnění
  • U pacientů, kteří dokončili adjuvantní léčbu > 6 měsíců před diagnózou recidivy/metastáz, je nutná progrese na 1 předchozí linii systémové léčby metastatického onemocnění
  • Nebyly povoleny žádné předchozí inhibitory Akt ani inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK).

  • U pacientů, kteří podstoupili předchozí kryoterapii, radiofrekvenční ablaci, injekci etanolu, transarteriální chemoembolizaci (TACE) nebo fotodynamickou terapii, musí být splněna následující kritéria

    • Od této terapie muselo uplynout 6 týdnů
    • Indikační léze je/jsou mimo oblast předchozí léčby nebo, pokud je jediná indikační léze uvnitř oblasti předchozí léčby, musí existovat jasný důkaz o progresi onemocnění související s touto lézí
    • Okraje indikátorové léze jsou na CT vyšetření jasně zřetelné
  • Předchozí radiační terapie s nebo bez použití fluoropyrimidinu jako radiosenzibilizátoru v adjuvantní léčbě bude ve studii povolena, pokud od terapie uplynulo > 12 týdnů
  • Předchozí paliativní radiační terapie bude povolena, pokud od terapie uplynuly > 2 týdny
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/ul
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/µL
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Celkový bilirubin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X institucionální horní hranice normálu NEBO =< 5 X institucionální horní hranice normálu pro intrahepatální cholangiokarcinom, pokud se předpokládá, že souvisí s onemocněním
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Účinky hydrogensulfátu MK-2206 a AZD6244 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že AZD6244 hydrogensulfát a MK-2206 jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži používat dvě formy antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinenci) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast na studiu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat perorální tablety a kapsle

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, biologickou léčbu nebo imunoterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se z nežádoucích příhod nezotabili na stupeň 1 nebo nižší v důsledku podávání látek více než 4 týdny dříve
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako hydrogensulfát MK-2206 nebo AZD6244 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Preklinické studie prokázaly potenciál MK-2206 pro indukci hyperglykémie u všech testovaných preklinických druhů; pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie by neměli být vyloučeni ze studií s MK-2206, ale před vstupem pacienta do studie by měla být hyperglykémie dobře kontrolována perorálními přípravky
• Preklinické studie ukázaly přechodné změny v korigovaném QT (QTc) intervalu během léčby MK-2206; prodloužení QTc intervalu je potenciálně bezpečnostním problémem při léčbě MK-2206; kardiovaskulární: výchozí korigovaný QT podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 msec (muž) nebo QTcF > 470 ms (žena) vyřadí pacienty ze vstupu do studie; Seznam léků, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu, by se pacienti zařazeni do studie měli vyvarovat
• Pacienti s klinicky významnou blokádou raménka nebo již existující klinicky významnou bradykardií budou ze studie vyloučeni
• Anamnéza jakékoli jiné malignity kromě rakoviny žlučových cest v posledních 3 letech, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo děložního čípku
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; studie vývojové a reprodukční toxicity hydrogensulfátu MK-2206 a AZD6244 nebyly dosud provedeny; ženy ve fertilním věku a muži účastnící se klinických studií hydrogensulfátu AZD6244 a MK-2206 musí po celou dobu terapie hydrogensulfátem AZD6244 a MK-2206 používat vhodnou antikoncepci, včetně abstinence a dvoubariérových metod; v preklinických studiích mutagenity nebyly hydrogensulfát ADZ6244 a MK-2206 genotoxické ani mutagenní; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky hydrogensulfátem AZD6244 a MK-2206, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena hydrogensulfátem AZD6244 a MK 2206
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu potenciálních farmakokinetických interakcí s hydrogensulfátem AZD6244 a MK-2206; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Pacienti vyžadující silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo ti, kteří užívají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP 450 3A4, nejsou způsobilí.