Selumetynib i inhibitor Akt MK-2206 w leczeniu pacjentów z opornym lub zaawansowanym rakiem pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć chirurgicznie nieoperacyjnego, potwierdzonego histologicznie gruczolakoraka dróg żółciowych (definiowanego jako rak pęcherzyka żółciowego, rak dróg żółciowych pozawątrobowych i wewnątrzwątrobowych; ta definicja nie obejmuje raków ampułkowych i wszystkich guzów o mieszanej histologii); potwierdzenie cytologiczne nie jest dozwolone w tym badaniu, ponieważ tkanka jest potrzebna do badań korelacyjnych; świeża tkanka (obowiązkowo) ORAZ tkanka zatopiona w parafinie (pozytronowa tomografia emisyjna [PET]) z bloków guza (jeśli jest dostępna) będzie wymagana od pacjentów przed włączeniem do tego badania
• Pacjenci będą musieli przejść biopsję przed włączeniem do badania i otrzymają możliwość wykonania kolejnej biopsji około 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT) (wycinek tomografii komputerowej) grubość nie większa niż 5 mm); złośliwe węzły chłonne zostaną uznane za mierzalne, jeśli mają >= 15 mm w osi krótkiej

• Wszystkie z poniższych:

  • Pacjenci musieli otrzymać wcześniej tylko jedną linię leczenia ogólnoustrojowego z powodu nawracającej lub zaawansowanej choroby
  • Wcześniejsza terapia uzupełniająca (chemioterapia +/- promieniowanie) zakończona w ciągu 6 miesięcy od rozpoznania nawrotu/przerzutów jest równoważna jednej linii wcześniejszej terapii choroby przerzutowej
  • W przypadku pacjentów, którzy ukończyli leczenie uzupełniające > 6 miesięcy przed rozpoznaniem nawrotu/przerzutów, wymagana jest progresja na 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego choroby przerzutowej
  • Żadne wcześniejsze inhibitory Akt lub inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MEK) nie są dozwolone

  • W przypadku pacjentów, którzy przeszli wcześniej krioterapię, ablację prądem o częstotliwości radiowej, wstrzyknięcie etanolu, chemoembolizację przeztętniczą (TACE) lub terapię fotodynamiczną, muszą być spełnione następujące kryteria:

    • Od tej terapii musiało upłynąć 6 tygodni
    • Zmiany wskaźnikowe znajdują się poza obszarem wcześniejszego leczenia lub, jeśli jedyna zmiana wskaźnikowa znajduje się wewnątrz obszaru wcześniejszego leczenia, muszą istnieć wyraźne dowody na postęp choroby związany z tą zmianą
    • Krawędzie zmiany wskaźnikowej są wyraźnie widoczne w tomografii komputerowej
  • Wcześniejsza radioterapia z użyciem lub bez fluoropirymidyny jako środka zwiększającego wrażliwość na promieniowanie w ramach leczenia uzupełniającego będzie dozwolona w badaniu, jeśli od leczenia upłynęło > 12 tygodni
  • Wcześniejsza radioterapia paliatywna będzie dozwolona, ​​o ile od leczenia upłynęły > 2 tygodnie
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty>= 3000/µl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/µl
• Płytki >= 100 000/µl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X górna granica normy w danej instytucji LUB = < 5 X górna granica normy w cholangiocarcinoma, jeśli uważa się, że jest związany z chorobą
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Wpływ wodorosiarczanu MK-2206 i AZD6244 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że wodorosiarczan AZD6244 i MK-2206 mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (hormonalną lub barierową metodę kontroli urodzeń; abstynencję) przed włączeniem do badania i przez cały okres udział w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zdolność do połykania tabletek i kapsułek doustnych

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię biologiczną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych do stopnia 1. 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do wodorosiarczanu MK-2206 lub AZD6244 lub innych środków użytych w badaniu
• Badania przedkliniczne wykazały potencjał MK-2206 do indukcji hiperglikemii u wszystkich badanych gatunków przedklinicznych; pacjenci z cukrzycą lub zagrożeni hiperglikemią nie powinni być wykluczani z badań z MK-2206, ale hiperglikemia powinna być dobrze kontrolowana środkami doustnymi przed przystąpieniem pacjenta do badania
• Badania przedkliniczne wykazały przejściowe zmiany skorygowanego odstępu QT (QTc) podczas leczenia MK-2206; wydłużenie odstępu QTc stanowi potencjalne zagrożenie bezpieczeństwa podczas terapii MK-2206; układ sercowo-naczyniowy: QT skorygowany względem wartości wyjściowej za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety) wykluczy pacjentów z włączenia do badania; lista leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc, powinna być unikana przez pacjentów rozpoczynających badanie
• Pacjenci z klinicznie istotnym blokiem odnogi pęczka Hisa lub istniejącą wcześniej klinicznie istotną bradykardią zostaną wykluczeni z badania
• Historia jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego innego niż rak dróg żółciowych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego i raka płaskonabłonkowego skóry lub szyjki macicy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; dotychczas nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej i reprodukcyjnej wodorosiarczanu MK-2206 i AZD6244; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni biorący udział w badaniach klinicznych wodorosiarczanu AZD6244 i MK-2206 muszą stosować odpowiednią antykoncepcję, w tym abstynencję i metody podwójnej bariery, podczas całej terapii wodorosiarczanem AZD6244 i MK-2206; w przedklinicznych badaniach mutagenności wodorosiarczan ADZ6244 i MK-2206 nie były ani genotoksyczne, ani mutagenne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki wodorosiarczanem AZD6244 i MK-2206, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona wodorosiarczanem AZD6244 i MK-2206
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z wodorosiarczanem AZD6244 i MK-2206; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci wymagający silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami CYP 450 3A4 nie kwalifikują się