Selumetinib og Akt-hæmmer MK-2206 til behandling af patienter med refraktær eller avanceret galdeblære- eller galdevejskræft, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have kirurgisk inoperabelt histologisk bekræftet galdevejsadenokarcinom (defineret som galdeblærecancer, ekstrahepatisk og intrahepatisk kolangiocarcinom; denne definition udelukker ampulære cancere og alle tumorer med blandet histologi); cytologisk bekræftelse er ikke tilladt på denne undersøgelse, da væv er nødvendigt for korrelativ videnskab; frisk væv (obligatorisk) OG paraffinindlejret væv (positronemissionstomografi [PET]) fra tumorblokke (hvis tilgængelig) vil være påkrævet fra patienter, før de tilmeldes denne undersøgelse
• Patienter skal gennemgå en biopsi før tilmelding til undersøgelsen og vil få mulighed for at få en ny biopsi omkring 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning (CT-scanningssnit) tykkelse ikke større end 5 mm); ondartede lymfeknuder vil blive betragtet som målbare, hvis de er >= 15 mm i kort akse

• Alle følgende:

  • Patienter må kun have modtaget én tidligere linje af systemisk terapi for tilbagevendende eller fremskreden sygdom
  • Forudgående adjuverende terapi (kemoterapi +/- stråling) afsluttet inden for 6 måneder efter diagnosticering af recidiv/metastaser svarer til én linje af tidligere behandling for metastatisk sygdom
  • For patienter, der afsluttede adjuverende behandling > 6 måneder før diagnosticering af recidiv/metastaser, er progression på 1 tidligere linje af systemisk terapi for metastatisk sygdom påkrævet
  • Ingen tidligere Akt-hæmmere eller mitogen-aktiverede proteinkinase kinase (MEK) hæmmere tilladt

  • For patienter, der tidligere har haft kryoterapi, radiofrekvensablation, ethanolinjektion, transarteriel kemoembolisering (TACE) eller fotodynamisk terapi, skal følgende kriterier være opfyldt

    • Der skal være gået 6 uger siden den behandling
    • Indikatorlæsion(er) er uden for området for tidligere behandling, eller hvis den eneste indikatorlæsion er inden for det tidligere behandlingsområde, skal der være klare beviser for sygdomsprogression forbundet med den læsion
    • Kanterne af indikatorlæsionen er tydeligt adskilte ved CT-scanning
  • Forudgående strålebehandling med eller uden brug af en fluoropyrimidin som strålesensibilisator i adjuverende omgivelser vil være tilladt i undersøgelsen, hvis der er gået > 12 uger siden behandlingen
  • Forudgående palliativ strålebehandling vil være tilladt, så længe der er gået > 2 uger siden behandlingen
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter>= 3.000/µl
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/µL
• Blodplader >= 100.000/µL
• Total bilirubin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse ELLER =< 5 X institutionel øvre normalgrænse for intrahepatisk cholangiocarcinom, hvis det menes at være relateret til sygdom
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Virkningerne af MK-2206 og AZD6244 hydrogensulfat på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206 er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd bruge to former for prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og i varigheden af studiedeltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at sluge orale tabletter og kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger til en grad 1 eller mindre på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-2206 eller AZD6244 hydrogensulfat eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Prækliniske undersøgelser viste potentialet af MK-2206 til induktion af hyperglykæmi hos alle testede prækliniske arter; Patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi bør ikke udelukkes fra forsøg med MK-2206, men hyperglykæmien bør kontrolleres godt på orale midler, før patienten går ind i forsøget
• Prækliniske undersøgelser indikerede forbigående ændringer i korrigeret QT (QTc)-interval under MK-2206-behandling; forlængelse af QTc-intervallet er potentielt et sikkerhedsproblem under MK-2206-behandling; kardiovaskulær: baseline korrigeret QT ved Fridericias formel (QTcF) > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde) vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen; en liste over medicin, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, bør undgås af patienter, der deltager i forsøg
• Patienter med klinisk signifikant grenblok eller allerede eksisterende klinisk signifikant bradykardi vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Anamnese med andre maligne sygdomme end galdekræft inden for de sidste 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom og pladecellekræft i huden eller livmoderhalsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; udviklings- og reproduktionstoksicitetsundersøgelser af MK-2206 og AZD6244 hydrogensulfat er indtil videre ikke blevet udført; kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der deltager i kliniske undersøgelser af AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206, skal bruge passende prævention, inklusive abstinens og dobbeltbarrieremetoder, under hele AZD6244 hydrogensulfat- og MK-2206-behandlingen; i prækliniske mutagenicitetsundersøgelser var ADZ6244 hydrogensulfat og MK-2206 hverken genotoksiske eller mutagene; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med AZD6244 hydrogensulfat og MK 2206
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter, der har behov for stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) eller dem, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducere af CYP 450 3A4, er ikke kvalificerede