Selumetinib e Akt Inhibitor MK-2206 no tratamento de pacientes com câncer refratário ou avançado de vesícula biliar ou ducto biliar que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma do trato biliar confirmado histologicamente não ressecável cirurgicamente (definido como câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma extra-hepático e intra-hepático; esta definição exclui cânceres ampulares e todos os tumores de histologia mista); a confirmação citológica não é permitida neste estudo, pois o tecido é necessário para a ciência correlativa; tecido fresco (obrigatório) E tecido embebido em parafina (tomografia por emissão de pósitrons [PET]) de blocos tumorais (se disponível) será exigido dos pacientes antes da inscrição neste estudo
• Os pacientes serão submetidos a uma biópsia antes de se inscreverem no estudo e terão a opção de fazer outra biópsia cerca de 4 semanas após o início do tratamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1, definidos como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral (corte de tomografia computadorizada espessura não superior a 5 mm); linfonodos malignos serão considerados mensuráveis ​​se forem >= 15 mm no eixo curto

• Todos os seguintes:

  • Os pacientes devem ter recebido apenas uma linha anterior de terapia sistêmica para doença recorrente ou avançada
  • A terapia adjuvante anterior (quimioterapia +/- radiação) concluída dentro de 6 meses após o diagnóstico de recorrência/metástases é equivalente a uma linha de terapia anterior para doença metastática
  • Para pacientes que concluíram a terapia adjuvante > 6 meses antes do diagnóstico de recorrência/metástases, é necessária a progressão em 1 linha anterior de terapia sistêmica para doença metastática
  • Não são permitidos inibidores prévios de Akt ou inibidores de proteína quinase quinase (MEK) ativados por mitógeno

  • Para pacientes que tiveram crioterapia prévia, ablação por radiofrequência, injeção de etanol, quimioembolização transarterial (TACE) ou terapia fotodinâmica, os seguintes critérios devem ser atendidos

    • 6 semanas devem ter se passado desde aquela terapia
    • A(s) lesão(ões) indicador(es) está(ão) fora da área de tratamento anterior ou, se a única lesão indicadora estiver dentro da área de tratamento anterior, deve haver evidência clara de progressão da doença associada a essa lesão
    • As bordas da lesão indicadora são claramente distintas na tomografia computadorizada
  • A radioterapia prévia com ou sem o uso de uma fluoropirimidina como radiossensibilizador no cenário adjuvante será permitida no estudo se > 12 semanas tiverem decorrido desde a terapia
  • A radioterapia paliativa prévia será permitida desde que > 2 semanas tenham decorrido desde a terapia
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos>= 3.000/µL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/µL
• Plaquetas >= 100.000/µL
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal OU = < 5 X limite superior institucional do normal para intra-hepático colangiocarcinoma se pensado para estar relacionado com a doença
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os efeitos do sulfato de hidrogênio MK-2206 e AZD6244 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque o sulfato de hidrogênio AZD6244 e MK-2206 são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o período de participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de engolir comprimidos orais e cápsulas

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, terapia biológica ou imunoterapia, dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos para grau 1 ou menos devido a agentes administrados por mais de 4 semanas antes
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-2206 ou AZD6244 hidrogenossulfato ou outros agentes usados ​​no estudo
• Estudos pré-clínicos demonstraram o potencial do MK-2206 para indução de hiperglicemia em todas as espécies pré-clínicas testadas; pacientes com diabetes ou em risco de hiperglicemia não devem ser excluídos dos estudos com MK-2206, mas a hiperglicemia deve ser bem controlada com agentes orais antes de o paciente entrar no estudo
• Estudos pré-clínicos indicaram alterações transitórias no intervalo QT (QTc) corrigido durante o tratamento com MK-2206; o prolongamento do intervalo QTc é potencialmente uma preocupação de segurança durante a terapia com MK-2206; cardiovascular: QT basal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher) excluirá os pacientes da entrada no estudo; uma lista de medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc deve ser evitada por pacientes que iniciam o estudo
• Pacientes com bloqueio de ramo clinicamente significativo ou bradicardia clinicamente significativa pré-existente serão excluídos do estudo
• História de qualquer outra malignidade que não câncer biliar nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular adequadamente tratado e carcinoma espinocelular da pele ou colo do útero
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento de MK-2206 e sulfato de hidrogênio AZD6244 não foram realizados até agora; mulheres com potencial para engravidar e homens que participam de estudos clínicos de sulfato de hidrogênio AZD6244 e MK-2206 devem usar contracepção apropriada, incluindo abstinência e métodos de barreira dupla, durante a terapia com sulfato de hidrogênio AZD6244 e MK-2206; em estudos pré-clínicos de mutagenicidade, o sulfato de hidrogênio ADZ6244 e MK-2206 não foram genotóxicos ou mutagênicos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com sulfato de hidrogênio AZD6244 e MK-2206, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com sulfato de hidrogênio AZD6244 e MK 2206
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com hidrogenossulfato AZD6244 e MK-2206; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Pacientes que necessitam de fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou aqueles que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP 450 3A4 não são elegíveis