Selumetinibi ja Akt-inhibiittori MK-2206 hoidettaessa potilaita, joilla on tulehduksellinen tai pitkälle edennyt sappirakko- tai sappitiesyöpä, jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava kirurgisesti leikkaamaton histologisesti vahvistettu sappitien adenokarsinooma (määritelty sappirakon syöväksi, maksan ulkopuoliseksi ja intrahepaattiseksi kolangiokarsinoomaksi; tämä määritelmä ei sisällä ampullaarisyöpiä ja kaikkia sekahistologisia kasvaimia); sytologista vahvistusta ei sallita tässä tutkimuksessa, koska kudosta tarvitaan korrelatiiviseen tieteeseen; Tuore kudos (pakollinen) JA parafiiniin upotettu kudos (positroniemissiotomografia [PET]) kasvainlohkoista (jos saatavilla) vaaditaan potilailta ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaille on tehtävä biopsia ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja heille annetaan mahdollisuus ottaa uusi biopsia noin 4 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta.
• Potilailla on oltava RECIST 1.1 -kriteerien mukaan mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT-skannaus) paksuus enintään 5 mm); pahanlaatuiset imusolmukkeet katsotaan mitattavissa, jos ne ovat >= 15 mm lyhyellä akselilla

• Kaikki seuraavat:

  • Potilaiden on täytynyt saada vain yksi aikaisempi systeeminen hoito uusiutuvan tai edenneen taudin vuoksi
  • Aiempi adjuvanttihoito (kemoterapia +/- säde), joka on saatu päätökseen 6 kuukauden sisällä uusiutumisen/etäpesäkkeiden diagnosoinnista, vastaa yhtä aikaisempaa metastaattisen taudin hoitoa.
  • Potilaille, jotka ovat saaneet liitännäishoidon yli 6 kuukautta ennen uusiutumisen/etäpesäkkeiden diagnoosia, edellytetään etäpesäkkeiden etenemistä yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla.
  • Aiempia Akt-estäjiä tai mitogeeniaktivoituja proteiinikinaasikinaasin (MEK) estäjiä ei sallita

  • Potilaiden, jotka ovat aiemmin saaneet kryoterapiaa, radiotaajuusablaatiota, etanoli-injektiota, transarteriaalista kemoembolisaatiota (TACE) tai fotodynaamista hoitoa, on täytettävä seuraavat kriteerit

    • Hoidosta on täytynyt kulua 6 viikkoa
    • Indikaattorileesio(t) on/ovat aiemman hoidon alueen ulkopuolella, tai jos ainoa indikaattorileesio on aiemman hoitoalueen sisällä, kyseiseen vaurioon liittyvästä taudin etenemisestä on oltava selkeää näyttöä
    • Indikaattorileesion reunat erottuvat selvästi CT-skannauksessa
  • Aiempi sädehoito fluoripyrimidiinin kanssa tai ilman sitä säteilyherkistäjänä adjuvanttiasetuksissa sallitaan tutkimuksessa, jos hoidosta on kulunut > 12 viikkoa
  • Aikaisempi palliatiivinen sädehoito on sallittu niin kauan kuin hoidosta on kulunut yli 2 viikkoa
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit>= 3000/µl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/µl
• Verihiutaleet >= 100 000/µl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 X normaalin yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X normaalin laitoksen yläraja TAI = < 5 X normaalin laitoksen yläraja maksansisäisessä tapauksessa kolangiokarsinooma, jos sen uskotaan liittyvän sairauteen
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• MK-2206:n ja AZD6244:n vetysulfaatin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä ja koska AZD6244 vetysulfaatti ja MK-2206 tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan opintoihin osallistuminen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Kyky niellä oraalisia tabletteja ja kapseleita

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, biologista hoitoa tai immunoterapiaa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittatapahtumista 1. asteeseen tai sitä alempaan, johtuen lääkkeistä, joita on annettu enemmän kuin 4 viikkoa aikaisemmin
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaasseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-2206 tai AZD6244 vetysulfaatti tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Prekliiniset tutkimukset osoittivat MK-2206:n potentiaalin aiheuttaa hyperglykemiaa kaikissa testatuissa prekliinisissä lajeissa; diabetesta tai hyperglykemian riskiä sairastavia potilaita ei pidä sulkea pois MK-2206-tutkimuksista, mutta hyperglykemia tulee olla hyvin hallinnassa oraalisilla aineilla ennen kuin potilas osallistuu tutkimukseen.
• Prekliiniset tutkimukset osoittivat ohimeneviä muutoksia korjatussa QT-välissä (QTc) MK-2206-hoidon aikana; QTc-ajan pidentyminen voi olla turvallisuusriski MK-2206-hoidon aikana; kardiovaskulaarinen: lähtötilanteen korjattu QT Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms (mies) tai QTcF > 470 ms (nainen) sulkee potilaat pois tutkimuksesta; Tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee välttää luetteloa lääkkeistä, jotka voivat aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä haarakatkos tai kliinisesti merkittävä bradykardia, suljetaan pois tutkimuksesta
• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin sappisyöpää viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää ja ihon tai kohdunkaulan okasolusyöpää
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; MK-2206:n ja AZD6244:n vetysulfaatin kehitys- ja lisääntymistoksisuustutkimuksia ei ole toistaiseksi tehty; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka osallistuvat AZD6244 vetysulfaatin ja MK-2206:n kliinisiin tutkimuksiin, on käytettävä asianmukaista ehkäisyä, mukaan lukien raittius ja kaksoisestemenetelmät, koko AZD6244 vetysulfaatti- ja MK-2206-hoidon ajan; prekliinisissä mutageenisuustutkimuksissa ADZ6244 vetysulfaatti ja MK-2206 eivät olleet genotoksisia tai mutageenisia; koska äidin hoidosta AZD6244 vetysulfaatilla ja MK-2206:lla on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD6244 vetysulfaatilla ja MK 2206:lla.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia AZD6244-vetysulfaatin ja MK-2206:n kanssa. lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Potilaat, jotka tarvitsevat vahvoja sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjiä tai induktoreita tai jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP 450 3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia