Selumetinib und Akt-Inhibitor MK-2206 bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem oder fortgeschrittenem Gallenblasen- oder Gallengangskrebs, der nicht operativ entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein chirurgisch inoperables, histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Gallenwege haben (definiert als Gallenblasenkrebs, extrahepatisches und intrahepatisches Cholangiokarzinom; diese Definition schließt Ampullenkarzinome und alle Tumoren mit gemischter Histologie aus); Eine zytologische Bestätigung ist in dieser Studie nicht zulässig, da Gewebe für die korrelative Wissenschaft benötigt wird; frisches Gewebe (obligatorisch) UND in Paraffin eingebettetes Gewebe (Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) aus Tumorblöcken (falls verfügbar) wird von den Patienten verlangt, bevor sie sich für diese Studie anmelden
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie einer Biopsie unterziehen und haben die Möglichkeit, etwa 4 Wochen nach Beginn der Behandlung eine weitere Biopsie durchführen zu lassen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach den RECIST 1.1-Kriterien haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als >= 10 mm mit einem Spiral-Computertomographie (CT)-Scan (CT-Scan-Scheibe) genau gemessen werden kann Dicke nicht größer als 5 mm); bösartige Lymphknoten gelten als messbar, wenn sie >= 15 mm in der kurzen Achse sind

• Alle folgenden:

  • Die Patienten dürfen nur eine vorherige Linie einer systemischen Therapie für rezidivierende oder fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben
  • Eine vorangegangene adjuvante Therapie (Chemotherapie +/- Bestrahlung), die innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose eines Rezidivs/Metastasen abgeschlossen wurde, entspricht einer vorherigen Therapielinie für eine metastasierte Erkrankung
  • Bei Patienten, die die adjuvante Therapie > 6 Monate vor der Diagnose eines Rezidivs/Metastasen abgeschlossen haben, ist eine Progression auf 1 vorherige Linie der systemischen Therapie der metastasierten Erkrankung erforderlich
  • Keine vorherigen Akt-Inhibitoren oder Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase (MEK)-Inhibitoren erlaubt

  • Bei Patienten mit vorheriger Kryotherapie, Hochfrequenzablation, Ethanolinjektion, transarterieller Chemoembolisation (TACE) oder photodynamischer Therapie müssen die folgenden Kriterien erfüllt sein

    • Seit dieser Therapie müssen 6 Wochen vergangen sein
    • Indikatorläsion(en) liegt/befinden sich außerhalb des Bereichs der vorherigen Behandlung oder, wenn sich die einzige Indikatorläsion innerhalb des Bereichs der vorherigen Behandlung befindet, muss es einen klaren Hinweis auf eine mit dieser Läsion verbundene Krankheitsprogression geben
    • Die Ränder der Indikatorläsion sind beim CT-Scannen deutlich unterscheidbar
  • Eine vorherige Strahlentherapie mit oder ohne Verwendung eines Fluoropyrimidins als Radiosensibilisator im adjuvanten Setting ist in der Studie zulässig, wenn > 12 Wochen seit der Therapie vergangen sind
  • Eine vorherige palliative Strahlentherapie ist zulässig, solange > 2 Wochen seit der Therapie vergangen sind
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/µL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/µL
• Blutplättchen >= 100.000/µl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER = < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für intrahepatische Behandlung Cholangiokarzinom, wenn angenommen wird, dass es mit der Krankheit zusammenhängt
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Die Auswirkungen von MK-2206- und AZD6244-Hydrogensulfat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer von zwei Formen der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anwenden Studienteilnahme; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, orale Tabletten und Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, biologische Therapie oder Immuntherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich aufgrund von mehr als 4 Wochen früher
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-2206 oder AZD6244-Hydrogensulfat oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Präklinische Studien zeigten das Potenzial von MK-2206 zur Induktion von Hyperglykämie bei allen getesteten präklinischen Spezies; Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sollten nicht von Studien mit MK-2206 ausgeschlossen werden, aber die Hyperglykämie sollte mit oralen Wirkstoffen gut kontrolliert werden, bevor der Patient in die Studie eintritt
• Präklinische Studien zeigten vorübergehende Veränderungen des korrigierten QT (QTc)-Intervalls während der Behandlung mit MK-2206; Verlängerung des QTc-Intervalls ist möglicherweise ein Sicherheitsrisiko während der MK-2206-Therapie; kardiovaskulär: Ausgangswert korrigiertes QT nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich) schließt Patienten von der Teilnahme an der Studie aus; Eine Liste von Medikamenten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen können, sollte von Patienten, die an der Studie teilnehmen, vermieden werden
• Patienten mit klinisch signifikantem Schenkelblock oder vorbestehender klinisch signifikanter Bradykardie werden von der Studie ausgeschlossen
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer Gallenkrebs in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut oder des Gebärmutterhalses
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von MK-2206 und AZD6244-Hydrogensulfat wurden bisher nicht durchgeführt; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die an klinischen Studien mit AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 teilnehmen, müssen während der gesamten Therapie mit AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 geeignete Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich Abstinenz und Methoden der doppelten Barriere; in präklinischen Mutagenitätsstudien waren ADZ6244-Hydrogensulfat und MK-2206 weder genotoxisch noch mutagen; Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) benötigen, oder Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP 450 3A4 sind, sind nicht geeignet