Селуметиниб и ингибитор Akt MK-2206 в лечении пациентов с рефрактерным или прогрессирующим раком желчного пузыря или желчного протока, которые не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• У пациентов должна быть хирургически неоперабельная гистологически подтвержденная аденокарцинома желчных путей (определяемая как рак желчного пузыря, внепеченочная и внутрипеченочная холангиокарцинома; это определение исключает ампулярный рак и все опухоли со смешанной гистологией); цитологическое подтверждение в этом исследовании не допускается, так как ткань необходима для коррелятивной науки; свежая ткань (обязательно) И залитая парафином ткань (позитронно-эмиссионная томография [ПЭТ]) из опухолевых блоков (при наличии) потребуются от пациентов перед включением в это исследование.
• Пациенты должны будут пройти биопсию до включения в исследование, и им будет предоставлена ​​возможность сделать еще одну биопсию примерно через 4 недели после начала лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ) (срез КТ толщина не более 5 мм); злокачественные лимфатические узлы будут считаться измеримыми, если они >= 15 мм по короткой оси

• Все следующее:

  • Пациенты должны получить только одну предшествующую системную терапию по поводу рецидивирующего или прогрессирующего заболевания.
  • Предшествующая адъювантная терапия (химиотерапия +/- лучевая терапия), завершенная в течение 6 месяцев после постановки диагноза рецидива/метастаз, эквивалентна одной линии предшествующей терапии метастатического заболевания.
  • Для пациентов, завершивших адъювантную терапию более чем за 6 месяцев до постановки диагноза рецидива/метастаз, требуется прогрессирование на 1 предыдущей линии системной терапии метастатического заболевания.
  • Предварительные ингибиторы Akt или ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) не допускаются.

  • Для пациентов, которые ранее проходили криотерапию, радиочастотную абляцию, инъекцию этанола, трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ) или фотодинамическую терапию, должны быть соблюдены следующие критерии.

    • должно пройти 6 недель после этой терапии
    • Индикаторное(ые) поражение(я) находится/находятся за пределами области предшествующего лечения или, если единственное индикаторное поражение находится внутри области предшествующего лечения, должны быть четкие доказательства прогрессирования заболевания, связанного с этим поражением.
    • Края индикаторного поражения четко различимы на КТ
  • Предшествующая лучевая терапия с использованием или без использования фторпиримидина в качестве радиосенсибилизатора в адъювантных условиях будет разрешена в исследовании, если с момента терапии прошло > 12 недель.
  • Предварительная паллиативная лучевая терапия будет разрешена, если с момента терапии прошло > 2 недель.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 X установленный верхний предел нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы ИЛИ = < 5 X установленный верхний предел нормы для внутрипеченочного холангиокарцинома, если считается, что она связана с заболеванием
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Влияние гидросульфата MK-2206 и AZD6244 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что гидросульфат AZD6244 и MK-2206 обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участие в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность глотать пероральные таблетки и капсулы

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, биологическую терапию или иммунотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений до степени 1 или ниже из-за препаратов, введенных более чем 4 недели назад
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу гидросульфату MK-2206 или AZD6244 или другим агентам, использованным в исследовании.
• Доклинические исследования продемонстрировали способность MK-2206 вызывать гипергликемию у всех протестированных доклинических видов; пациенты с диабетом или с риском гипергликемии не должны быть исключены из испытаний с MK-2206, но гипергликемия должна хорошо контролироваться пероральными агентами до того, как пациент будет включен в исследование.
• Доклинические исследования показали временные изменения скорректированного интервала QT (QTc) во время лечения MK-2206; удлинение интервала QTc потенциально является проблемой безопасности при терапии MK-2206; сердечно-сосудистые заболевания: исходно скорректированный QT по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины) исключают пациентов из включения в исследование; Список лекарств, которые могут вызвать удлинение интервала QTc, следует избегать пациентам, входящим в исследование.
• Пациенты с клинически значимой блокадой ножки пучка Гиса или предшествующей клинически значимой брадикардией будут исключены из исследования.
• Любое другое злокачественное новообразование, кроме рака желчных путей, в анамнезе за последние 3 года, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного рака и плоскоклеточного рака кожи или шейки матки.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; исследования токсичности гидросульфата MK-2206 и AZD6244 на развитие и репродуктивную функцию до сих пор не проводились; женщины детородного возраста и мужчины, участвующие в клинических исследованиях гидросульфата AZD6244 и MK-2206, должны использовать соответствующие методы контрацепции, в том числе методы воздержания и двойного барьера, во время терапии гидросульфатом AZD6244 и MK-2206; в доклинических исследованиях мутагенности гидросульфат ADZ6244 и MK-2206 не проявляли ни генотоксичности, ни мутагенности; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери гидросульфатом AZD6244 и MK-2206, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится гидросульфатом AZD6244 и MK 2206.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с гидросульфатом AZD6244 и MK-2206; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты, которым требуются сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), или те, кто получает какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP 450 3A4, не подходят.