Selumetinib y el inhibidor de Akt MK-2206 en el tratamiento de pacientes con cáncer de vías biliares o vesícula biliar refractario o avanzado que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un adenocarcinoma del tracto biliar confirmado histológicamente e irresecable quirúrgicamente (definido como cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma extrahepático e intrahepático; esta definición excluye los cánceres ampulares y todos los tumores de histología mixta); no se permite la confirmación citológica en este estudio, ya que se necesita tejido para la ciencia correlativa; Se requerirá tejido fresco (obligatorio) Y tejido incluido en parafina (tomografía por emisión de positrones [PET]) de bloques tumorales (si está disponible) de los pacientes antes de inscribirse en este estudio
• Los pacientes deberán someterse a una biopsia antes de inscribirse en el estudio y se les dará la opción de someterse a otra biopsia alrededor de 4 semanas desde el inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo que se registrará) como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) en espiral (corte de tomografía computarizada espesor no superior a 5 mm); los ganglios linfáticos malignos se considerarán medibles si son >= 15 mm en el eje corto

• Todo lo siguiente:

  • Los pacientes deben haber recibido solo una línea previa de terapia sistémica para la enfermedad avanzada o recurrente
  • La terapia adyuvante previa (quimioterapia +/- radiación) completada dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico de recurrencia/metástasis es equivalente a una línea de terapia previa para la enfermedad metastásica
  • Para los pacientes que completaron la terapia adyuvante > 6 meses antes del diagnóstico de recurrencia/metástasis, se requiere la progresión en 1 línea previa de terapia sistémica para la enfermedad metastásica
  • No se permiten inhibidores previos de Akt o inhibidores de la proteína quinasa quinasa activada por mitógeno (MEK)

  • Para los pacientes que hayan recibido crioterapia previa, ablación por radiofrecuencia, inyección de etanol, quimioembolización transarterial (TACE) o terapia fotodinámica, se deben cumplir los siguientes criterios

    • Deben haber transcurrido 6 semanas desde esa terapia
    • La(s) lesión(es) indicadora(s) está(n) fuera del área de tratamiento previo o, si la única lesión indicadora está dentro del área de tratamiento previo, debe haber evidencia clara de progresión de la enfermedad asociada con esa lesión
    • Los bordes de la lesión indicadora se distinguen claramente en la tomografía computarizada
  • La radioterapia previa con o sin el uso de una fluoropirimidina como radiosensibilizador en el entorno adyuvante se permitirá en el estudio si han transcurrido > 12 semanas desde la terapia.
  • Se permitirá la radioterapia paliativa previa siempre que hayan transcurrido > 2 semanas desde la terapia.
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3.000/µL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/µL
• Plaquetas >= 100.000/µL
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad O =< 5 X límite superior institucional de la normalidad intrahepática colangiocarcinoma si se cree que está relacionado con la enfermedad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Se desconocen los efectos del sulfato de hidrógeno MK-2206 y AZD6244 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que el sulfato de hidrógeno AZD6244 y el MK-2206 son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del mismo. participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capacidad para tragar tabletas y cápsulas orales

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica o inmunoterapia, dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos a un grado 1 o menos debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al sulfato de hidrógeno MK-2206 o AZD6244 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los estudios preclínicos demostraron el potencial de MK-2206 para inducir hiperglucemia en todas las especies preclínicas probadas; los pacientes con diabetes o en riesgo de hiperglucemia no deben excluirse de los ensayos con MK-2206, pero la hiperglucemia debe controlarse bien con agentes orales antes de que el paciente ingrese al ensayo
• Los estudios preclínicos indicaron cambios transitorios en el intervalo QT corregido (QTc) durante el tratamiento con MK-2206; la prolongación del intervalo QTc es potencialmente un problema de seguridad durante la terapia con MK-2206; cardiovascular: QT corregido al inicio mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombres) o QTcF > 470 ms (mujeres) excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio; una lista de medicamentos que pueden causar la prolongación del intervalo QTc deben ser evitados por los pacientes que ingresan al ensayo
• Los pacientes con bloqueo de rama clínicamente significativo o bradicardia clínicamente significativa preexistente serán excluidos del estudio.
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna que no sea cáncer biliar en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales tratado adecuadamente y carcinoma de células escamosas de piel o cuello uterino.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; hasta el momento no se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción del sulfato de hidrógeno MK-2206 y AZD6244; las mujeres en edad fértil y los hombres que participen en estudios clínicos de sulfato de hidrógeno AZD6244 y MK-2206 deben usar métodos anticonceptivos adecuados, incluidos métodos de abstinencia y de doble barrera, durante la terapia con sulfato de hidrógeno AZD6244 y MK-2206; en estudios preclínicos de mutagenicidad, el sulfato de hidrógeno ADZ6244 y MK-2206 no fueron genotóxicos ni mutagénicos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con sulfato de hidrógeno AZD6244 y MK-2206, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con sulfato de hidrógeno AZD6244 y MK-2206.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con el sulfato de hidrógeno AZD6244 y MK-2206; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Los pacientes que requieren inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o aquellos que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores del CYP 450 3A4 no son elegibles