A szelumetinib és az MK-2206 Akt-inhibitor a műtéttel nem eltávolítható, refrakter vagy előrehaladott epehólyag- vagy epevezetékrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek műtétileg nem reszekálható, szövettanilag igazolt epeúti adenokarcinómával kell rendelkezniük (definíció szerint epehólyagrák, extrahepatikus és intrahepatikus cholangiocarcinoma; ez a meghatározás nem tartalmazza az ampulláris rákot és az összes vegyes szövettani daganatot); citológiai megerősítés ebben a vizsgálatban nem megengedett, mivel a korrelatív tudományhoz szövetre van szükség; Friss szövet (kötelező) ÉS paraffinba ágyazott szövet (pozitronemissziós tomográfia [PET]) tumorblokkokból (ha rendelkezésre áll) szükséges a betegektől a vizsgálatba való beiratkozás előtt
• A vizsgálatba való beiratkozás előtt a betegeknek biopsziát kell venniük, és a kezelés megkezdése után körülbelül 4 héttel lehetőséget kapnak újabb biopsziára.
• A betegeknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb rögzítendő átmérő) >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal (CT-s szelet). vastagsága legfeljebb 5 mm); a rosszindulatú nyirokcsomók akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a rövid tengelyben >= 15 mm

• Az alábbiak mindegyike:

  • A betegeknek csak egy korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük a visszatérő vagy előrehaladott betegség miatt
  • A kiújulás/metasztázisok diagnosztizálásától számított 6 hónapon belül befejezett korábbi adjuváns kezelés (kemoterápia +/- sugárzás) egyenértékű a metasztatikus betegség egy korábbi kezelésével.
  • Azoknál a betegeknél, akik a kiújulás/áttétek diagnosztizálása előtt több mint 6 hónappal fejezték be az adjuváns kezelést, a metasztázisos betegség 1 korábbi szisztémás terápiájának progressziója szükséges
  • Korábbi Akt inhibitorok vagy mitogén-aktivált protein kináz kináz (MEK) inhibitorok nem megengedettek

  • Azon betegek esetében, akik korábban krioterápiában, rádiófrekvenciás ablációban, etanol injekcióban, transzarteriális kemoembolizációban (TACE) vagy fotodinamikus terápiában részesültek, a következő kritériumoknak kell teljesülniük

    • 6 hétnek kell eltelnie a kezelés óta
    • Az indikátor lézió(k) az előző kezelési területen kívül vannak, vagy ha az egyetlen indikátor elváltozás az előző kezelési területen belül van, akkor egyértelmű bizonyítéknak kell lennie az adott elváltozáshoz kapcsolódó betegség progressziójára
    • Az indikátor elváltozás szélei egyértelműen elkülönülnek a CT-vizsgálat során
  • Előzetes sugárterápia fluor-pirimidin sugárérzékenyítőként adjuváns környezetben történő alkalmazásával vagy anélkül megengedett a vizsgálat során, ha a terápia óta több mint 12 hét telt el.
  • Előzetes palliatív sugárterápia megengedett, amíg a kezelés óta több mint 2 hét eltelt
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/µl
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/µL
• Vérlemezkék >= 100 000/µL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál normál felső határának VAGY =<5-szöröse az intrahepatikus normál normális felső határának cholangiocarcinoma, ha feltételezhető, hogy összefüggésben áll a betegséggel
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Az MK-2206 és az AZD6244 hidrogén-szulfát hatása a fejlődő emberi magzatra az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert; Emiatt, és mivel az AZD6244 hidrogén-szulfát és az MK-2206 teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak kétféle fogamzásgátlási módot (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszert; absztinencia) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt. tanulmányi részvétel; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Az orális tabletták és kapszulák lenyelésének képessége

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, biológiai terápiában vagy immunterápiában részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül), vagy azok, akik nem gyógyultak fel 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú nemkívánatos eseményekből a több mint 4 héten belül beadott szerek miatt. 4 héttel korábban
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az MK-2206-hoz vagy az AZD6244-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében
• A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az MK-2206 képes hiperglikémia kiváltására minden vizsgált preklinikai fajban; a cukorbetegeket vagy a hiperglikémia kockázatának kitett betegeket nem szabad kizárni az MK-2206-tal végzett vizsgálatokból, de a hiperglikémiát jól kontrollálni kell orális szerekkel, mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban.
• A preklinikai vizsgálatok átmeneti változásokat jeleztek a korrigált QT (QTc) intervallumban az MK-2206 kezelés alatt; a QTc-szakasz megnyúlása potenciálisan biztonsági kockázatot jelenthet az MK-2206 terápia során; kardiovaszkuláris: a Fridericia-képlettel korrigált kiindulási QT (QTcF) > 450 msec (férfi) vagy QTcF > 470 ms (nő) kizárja a betegeket a vizsgálatból; a QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek listáját kerülniük kell a vizsgálatban részt vevő betegeknek
• A klinikailag jelentős köteg elágazás blokádban vagy már meglévő, klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból
• Bármilyen más rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben, kivéve az eperákot, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, valamint a bőr vagy méhnyak laphámsejtes karcinómáját
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; Az MK-2206 és az AZD6244 hidrogén-szulfát fejlődési és reprodukciós toxicitási vizsgálatait eddig nem végezték el; a fogamzóképes korú nőknek és az AZD6244 hidrogén-szulfát és MK-2206 klinikai vizsgálatában részt vevő férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, beleértve az absztinenciát és a kettős gát módszerét az AZD6244 hidrogén-szulfát és MK-2206 terápia során; a preklinikai mutagenitási vizsgálatokban az ADZ6244 hidrogén-szulfát és az MK-2206 nem volt sem genotoxikus, sem mutagén; mivel az anya AZD6244 hidrogén-szulfáttal és MK-2206-tal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AZD6244 hidrogén-szulfáttal és MK 2206-tal kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem jogosultak az AZD6244 hidrogén-szulfáttal és az MK-2206-tal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Nem támogathatók azok a betegek, akiknek erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokra vagy induktorokra van szükségük, vagy akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely gátló vagy induktor a CYP 450 3A4-ben.