Selumetinib och Akt-hämmare MK-2206 vid behandling av patienter med refraktär eller avancerad gallblåsa- eller gallvägscancer som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat kirurgiskt inopererat adenokarcinom i gallvägarna (definierat som gallblåscancer, extrahepatisk och intrahepatisk kolangiokarcinom; denna definition utesluter ampulära cancerformer och alla tumörer med blandad histologi); cytologisk bekräftelse är inte tillåten i denna studie, eftersom vävnad behövs för korrelativ vetenskap; färsk vävnad (obligatorisk) OCH paraffininbäddad vävnad (positronemissionstomografi [PET]) från tumörblock (om tillgängligt) kommer att krävas från patienter innan de registreras för denna studie
• Patienterna kommer att behöva genomgå en biopsi innan de registrerar sig för studien och kommer att ges möjlighet att ta en ny biopsi cirka 4 veckor efter påbörjad behandling
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan (CT scan skiva) tjocklek inte större än 5 mm); maligna lymfkörtlar kommer att anses mätbara om de är >= 15 mm i kortaxel

• Allt av följande:

  • Patienter får endast ha fått en tidigare linje av systemisk terapi för återkommande eller avancerad sjukdom
  • Tidigare adjuvant behandling (kemoterapi +/- strålning) avslutad inom 6 månader efter diagnos av återfall/metastaser motsvarar en rad tidigare behandling för metastaserad sjukdom
  • För patienter som avslutat adjuvant terapi > 6 månader före diagnos av återfall/metastaser, krävs progression på en tidigare linje av systemisk terapi för metastaserande sjukdom
  • Inga tidigare Akt-hämmare eller mitogenaktiverade proteinkinaskinashämmare (MEK) tillåtna

  • För patienter som tidigare genomgått kryoterapi, radiofrekvensablation, etanolinjektion, transarteriell kemoembolisering (TACE) eller fotodynamisk terapi måste följande kriterier uppfyllas

    • 6 veckor måste ha gått sedan den behandlingen
    • Indikatorskada(r) är utanför området för tidigare behandling eller, om den enda indikatorskadan finns inom det tidigare behandlingsområdet, måste det finnas tydliga bevis på sjukdomsprogression associerad med den skadan
    • Kanterna på indikatorskadan är tydligt distinkta vid CT-skanning
  • Tidigare strålbehandling med eller utan användning av en fluoropyrimidin som strålsensibiliserande medel i adjuvant miljö kommer att tillåtas vid studien om > 12 veckor har förflutit sedan behandlingen
  • Tidigare palliativ strålbehandling kommer att tillåtas så länge som > 2 veckor har förflutit sedan behandlingen
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter>= 3 000/µL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/µL
• Blodplättar >= 100 000/µL
• Totalt bilirubin =< 1,5 X institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns ELLER =< 5 X institutionell övre normalgräns för intrahepatisk normal kolangiokarcinom om det anses vara relaterat till sjukdom
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Effekterna av MK-2206 och AZD6244 vätesulfat på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning och eftersom AZD6244 vätesulfat och MK-2206 är känt för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män använda två former av preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under varaktigheten av studiedeltagande; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Förmåga att svälja orala tabletter och kapslar

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar till en grad 1 eller lägre på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-2206 eller AZD6244 vätesulfat eller andra medel som används i studien
• Prekliniska studier visade potentialen hos MK-2206 för induktion av hyperglykemi hos alla testade prekliniska arter; patienter med diabetes eller i riskzonen för hyperglykemi bör inte uteslutas från prövningar med MK-2206, men hyperglykemin bör kontrolleras väl med orala medel innan patienten går in i prövningen
• Prekliniska studier indikerade övergående förändringar i korrigerat QT (QTc)-intervall under MK-2206-behandling; förlängning av QTc-intervallet är potentiellt ett säkerhetsproblem under behandling med MK-2206; kardiovaskulär: baslinjekorrigerad QT med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms (man) eller QTcF > 470 ms (kvinna) kommer att utesluta patienter från att delta i studien; en lista över mediciner som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet bör undvikas av patienter som deltar i prövningen
• Patienter med kliniskt signifikant grenblock eller redan existerande kliniskt signifikant bradykardi kommer att exkluderas från studien
• Historik av andra maligniteter än gallcancer under de senaste 3 åren, förutom adekvat behandlat basalcellscancer och skivepitelcancer i huden eller livmoderhalsen
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; utvecklings- och reproduktionstoxicitetsstudier av MK-2206 och AZD6244 vätesulfat har inte utförts hittills; kvinnor i fertil ålder och män som deltar i kliniska studier av AZD6244 vätesulfat och MK-2206 måste använda lämpliga preventivmedel, inklusive abstinens och dubbelbarriärmetoder, under hela behandlingen med AZD6244 vätesulfat och MK-2206; i prekliniska mutagenicitetsstudier var ADZ6244 vätesulfat och MK-2206 varken genotoxiska eller mutagena; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med AZD6244 vätesulfat och MK-2206, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med AZD6244 vätesulfat och MK 2206
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med AZD6244 vätesulfat och MK-2206; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Patienter som behöver starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller de som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP 450 3A4 är inte berättigade