Selumetinib og Akt-hemmer MK-2206 i behandling av pasienter med refraktær eller avansert galleblære- eller gallekanalkreft som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha kirurgisk inopererbart histologisk bekreftet galleveisadenokarsinom (definert som galleblærekreft, ekstrahepatisk og intrahepatisk kolangiokarsinom; denne definisjonen utelukker ampulære kreftformer og alle svulster med blandet histologi); cytologisk bekreftelse er ikke tillatt på denne studien, da vev er nødvendig for korrelativ vitenskap; friskt vev (obligatorisk) OG parafininnstøpt vev (positronemisjonstomografi [PET]) fra tumorblokker (hvis tilgjengelig) vil være nødvendig fra pasienter før de meldes på denne studien
• Pasienter vil bli pålagt å gjennomgå en biopsi før de melder seg på studien, og vil få muligheten til å ta en ny biopsi rundt 4 uker fra behandlingsstart
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste diameteren som skal registreres) som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning (CT scan skive) tykkelse ikke større enn 5 mm); ondartede lymfeknuter vil bli ansett som målbare hvis de er >= 15 mm i kort akse

• Alt av følgende:

  • Pasienter må kun ha mottatt én tidligere linje med systemisk terapi for tilbakevendende eller avansert sykdom
  • Tidligere adjuvant terapi (kjemoterapi +/- stråling) fullført innen 6 måneder etter diagnose av tilbakefall/metastaser tilsvarer én linje med tidligere behandling for metastatisk sykdom
  • For pasienter som fullførte adjuvant behandling > 6 måneder før diagnosen residiv/metastaser, er progresjon på 1 tidligere linje med systemisk behandling for metastatisk sykdom nødvendig
  • Ingen tidligere Akt-hemmere eller mitogenaktiverte proteinkinasekinase (MEK)-hemmere tillatt

  • For pasienter som tidligere har hatt kryoterapi, radiofrekvensablasjon, etanolinjeksjon, transarteriell kjemoembolisering (TACE) eller fotodynamisk terapi, må følgende kriterier oppfylles

    • Det må ha gått 6 uker siden behandlingen
    • Indikatorlesjon(er) er utenfor området for tidligere behandling eller, hvis den eneste indikatorlesjonen er innenfor det tidligere behandlingsområdet, må det være klare bevis på sykdomsprogresjon assosiert med den lesjonen
    • Kantene på indikatorlesjonen er tydelig forskjellige ved CT-skanning
  • Tidligere strålebehandling med eller uten bruk av en fluoropyrimidin som strålesensibilisator i adjuvant setting vil være tillatt i studien hvis det har gått mer enn 12 uker siden behandlingen
  • Tidligere palliativ strålebehandling vil være tillatt så lenge det har gått > 2 uker siden behandlingen
• Forventet levealder over 12 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter>= 3000/µL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/µL
• Blodplater >= 100 000/µL
• Total bilirubin =< 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense ELLER =< 5 X institusjonell øvre normalgrense for intrahepatisk kolangiokarsinom hvis det antas å være relatert til sykdom
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Effektene av MK-2206 og AZD6244 hydrogensulfat på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206 er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn bruke to former for prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelse; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å svelge orale tabletter og kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger til en grad 1 eller mindre på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-2206 eller AZD6244 hydrogensulfat eller andre midler brukt i studien
• Prekliniske studier viste potensialet til MK-2206 for induksjon av hyperglykemi hos alle prekliniske arter som ble testet; pasienter med diabetes eller i risiko for hyperglykemi bør ikke ekskluderes fra studier med MK-2206, men hyperglykemien bør kontrolleres godt med orale midler før pasienten går inn i studien
• Prekliniske studier indikerte forbigående endringer i korrigert QT (QTc)-intervall under MK-2206-behandling; forlengelse av QTc-intervall er potensielt et sikkerhetsproblem under behandling med MK-2206; kardiovaskulært: baseline korrigert QT ved Fridericias formel (QTcF) > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinnelig) vil ekskludere pasienter fra deltakelse i studien; en liste over medisiner som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet bør unngås av pasienter som går på prøve
• Pasienter med klinisk signifikant grenblokk eller allerede eksisterende klinisk signifikant bradykardi vil bli ekskludert fra studien
• Anamnese med annen malignitet enn gallekreft i de siste 3 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom i hud eller livmorhals
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; utviklings- og reproduksjonstoksisitetsstudier av MK-2206 og AZD6244 hydrogensulfat har ikke blitt utført så langt; kvinner i fertil alder og menn som deltar i kliniske studier av AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206 må bruke egnet prevensjon, inkludert abstinens og doble barrieremetoder, gjennom hele behandlingen med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206; i prekliniske mutagenitetsstudier var ADZ6244-hydrogensulfat og MK-2206 verken genotoksiske eller mutagene; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206, bør amming avbrytes hvis mor behandles med AZD6244 hydrogensulfat og MK 2206
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter som trenger sterke hemmere eller induktorer av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller de som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP 450 3A4 er ikke kvalifiserte