Selumetinib en Akt-remmer MK-2206 bij de behandeling van patiënten met refractaire of gevorderde galblaas- of galwegkanker die niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een chirurgisch inoperabel, histologisch bevestigd adenocarcinoom van de galwegen hebben (gedefinieerd als galblaaskanker, extrahepatisch en intrahepatisch cholangiocarcinoom; deze definitie sluit ampullaire kankers en alle tumoren met een gemengde histologie uit); cytologische bevestiging is niet toegestaan ​​in deze studie, aangezien weefsel nodig is voor correlatieve wetenschap; vers weefsel (verplicht) EN in paraffine ingebed weefsel (positronemissietomografie [PET]) van tumorblokkades (indien beschikbaar) zijn vereist van patiënten voordat ze zich inschrijven voor dit onderzoek
• Patiënten moeten een biopsie ondergaan voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek en krijgen de mogelijkheid om nog een biopsie te ondergaan ongeveer 4 weken na aanvang van de behandeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 10 mm met spiraalvormige computertomografie (CT)-scan (CT-scan slice dikte niet groter dan 5 mm); kwaadaardige lymfeklieren worden als meetbaar beschouwd als ze >= 15 mm in de korte as zijn

• Al het volgende:

  • Patiënten mogen slechts één eerdere reeks systemische therapie hebben gekregen voor recidiverende of gevorderde ziekte
  • Eerdere adjuvante therapie (chemotherapie +/- bestraling) voltooid binnen 6 maanden na diagnose van recidief/metastasen is gelijk aan één lijn eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte
  • Voor patiënten die adjuvante therapie > 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidief/metastasen voltooiden, is progressie op 1 eerdere lijn van systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte vereist
  • Eerdere Akt-remmers of door mitogeen geactiveerde proteïnekinasekinaseremmers (MEK-remmers) zijn niet toegestaan

  • Voor patiënten die eerder cryotherapie, radiofrequente ablatie, ethanolinjectie, transarteriële chemo-embolisatie (TACE) of fotodynamische therapie hebben ondergaan, moet aan de volgende criteria worden voldaan

    • Er moeten 6 weken zijn verstreken sinds die therapie
    • Indicatorlaesie(s) bevindt/bevindt zich buiten het gebied van eerdere behandeling of, als de enige indicatorlaesie zich binnen het gebied van eerdere behandeling bevindt, moet er duidelijk bewijs zijn van ziekteprogressie geassocieerd met die laesie
    • Randen van de indicatorlaesie zijn duidelijk te onderscheiden op CT-scanning
  • Voorafgaande bestralingstherapie met of zonder het gebruik van een fluoropyrimidine als radiosensitizer in de adjuvante setting is toegestaan ​​tijdens het onderzoek als er meer dan 12 weken zijn verstreken sinds de behandeling
  • Voorafgaande palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​zolang er > 2 weken zijn verstreken sinds de therapie
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten>= 3.000/µL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/µL
• Bloedplaatjes >= 100.000/µL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal OF =< 5 X institutionele bovengrens van normaal voor intrahepatisch cholangiocarcinoom als wordt gedacht dat het verband houdt met een ziekte
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• De effecten van MK-2206 en AZD6244 waterstofsulfaat op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat AZD6244 waterstofsulfaat en MK-2206 teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen twee vormen van anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van studieparticipatie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Mogelijkheid om orale tabletten en capsules door te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, biologische therapie of immunotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet hersteld zijn van bijwerkingen tot graad 1 of minder als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-2206 of AZD6244 waterstofsulfaat of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Preklinische studies toonden het potentieel aan van MK-2206 voor de inductie van hyperglykemie bij alle geteste preklinische soorten; patiënten met diabetes of risico op hyperglykemie mogen niet worden uitgesloten van onderzoeken met MK-2206, maar de hyperglykemie moet goed onder controle zijn met orale middelen voordat de patiënt aan het onderzoek begint
• Preklinische onderzoeken wezen op voorbijgaande veranderingen in het gecorrigeerde QT (QTc)-interval tijdens behandeling met MK-2206; verlenging van het QTc-interval is mogelijk een veiligheidsrisico tijdens behandeling met MK-2206; cardiovasculair: baseline gecorrigeerde QT volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk) sluit patiënten uit van deelname aan het onderzoek; een lijst met medicijnen die verlenging van het QTc-interval kunnen veroorzaken, moet worden vermeden door patiënten die aan de proef beginnen
• Patiënten met een klinisch significant bundeltakblok of reeds bestaande klinisch significante bradycardie zullen van het onderzoek worden uitgesloten
• Voorgeschiedenis van enige andere maligniteit dan galkanker in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid of de baarmoederhals
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; ontwikkelings- en reproductietoxiciteitsonderzoeken van MK-2206 en AZD6244 waterstofsulfaat zijn tot nu toe niet uitgevoerd; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die deelnemen aan klinische onderzoeken met AZD6244 waterstofsulfaat en MK-2206 moeten geschikte anticonceptie gebruiken, waaronder onthouding en dubbele-barrièremethoden, tijdens de behandeling met AZD6244 waterstofsulfaat en MK-2206; in preklinische mutageniteitsonderzoeken waren ADZ6244 waterstofsulfaat en MK-2206 niet genotoxisch of mutageen; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD6244 waterstofsulfaat en MK-2206, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244 waterstofsulfaat en MK 2206
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD6244 waterstofsulfaat en MK-2206; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten die sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) nodig hebben of patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP 450 3A4 zijn, komen niet in aanmerking