Sélumétinib et inhibiteur d'Akt MK-2206 dans le traitement de patients atteints d'un cancer réfractaire ou avancé de la vésicule biliaire ou des voies biliaires qui ne peut pas être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome des voies biliaires confirmé histologiquement non résécable chirurgicalement (défini comme un cancer de la vésicule biliaire, un cholangiocarcinome extrahépatique et intrahépatique ; cette définition exclut les cancers ampullaires et toutes les tumeurs d'histologie mixte) ; la confirmation cytologique n'est pas autorisée dans cette étude, car le tissu est nécessaire pour la science corrélative ; des tissus frais (obligatoires) ET des tissus inclus en paraffine (tomographie par émission de positrons [TEP]) provenant de blocs tumoraux (si disponible) seront requis des patients avant de s'inscrire à cette étude
• Les patients devront subir une biopsie avant de s'inscrire à l'étude et auront la possibilité de subir une autre biopsie environ 4 semaines après le début du traitement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, définis comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale (tranche de tomodensitométrie épaisseur ne dépassant pas 5 mm); les ganglions lymphatiques malins seront considérés comme mesurables s'ils mesurent >= 15 mm dans le petit axe

• Tous les éléments suivants :

  • Les patients doivent avoir reçu une seule ligne antérieure de traitement systémique pour une maladie récurrente ou avancée
  • Un traitement adjuvant antérieur (chimiothérapie +/- radiothérapie) terminé dans les 6 mois suivant le diagnostic de récidive/métastases équivaut à une ligne de traitement antérieur pour la maladie métastatique
  • Pour les patients ayant terminé le traitement adjuvant > 6 mois avant le diagnostic de récidive/métastases, une progression sur 1 ligne antérieure de traitement systémique pour la maladie métastatique est requise
  • Aucun inhibiteur d'Akt ou inhibiteur de protéine kinase kinase (MEK) activé par un mitogène n'est autorisé

  • Pour les patients ayant déjà subi une cryothérapie, une ablation par radiofréquence, une injection d'éthanol, une chimioembolisation transartérielle (TACE) ou une thérapie photodynamique, les critères suivants doivent être remplis

    • 6 semaines doivent s'être écoulées depuis cette thérapie
    • La ou les lésions indicatrices se trouvent en dehors de la zone de traitement antérieur ou, si la seule lésion indicatrice se trouve à l'intérieur de la zone de traitement antérieur, il doit y avoir des preuves claires de la progression de la maladie associée à cette lésion
    • Les bords de la lésion indicatrice sont clairement distincts sur la tomodensitométrie
  • Une radiothérapie antérieure avec ou sans l'utilisation d'une fluoropyrimidine comme radiosensibilisant dans le cadre adjuvant sera autorisée dans l'étude si > 12 semaines se sont écoulées depuis le traitement
  • Une radiothérapie palliative antérieure sera autorisée tant que > 2 semaines se seront écoulées depuis le traitement
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes>= 3 000/µL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/µL
• Plaquettes >= 100 000/µL
• Bilirubine totale =< 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale OR =< 5 X limite supérieure institutionnelle de la normale pour les cholangiocarcinome si on pense qu'il est lié à la maladie
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les effets du sulfate d'hydrogène MK-2206 et AZD6244 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; pour cette raison et parce que le sulfate d'hydrogène AZD6244 et le MK-2206 sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité à avaler des comprimés et des gélules oraux

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique ou une immunothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré d'événements indésirables à un grade 1 ou moins en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MK-2206 ou AZD6244 hydrogénosulfate ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Des études précliniques ont démontré le potentiel du MK-2206 pour l'induction de l'hyperglycémie chez toutes les espèces précliniques testées ; les patients diabétiques ou à risque d'hyperglycémie ne doivent pas être exclus des essais avec le MK-2206, mais l'hyperglycémie doit être bien contrôlée par des agents oraux avant que le patient n'entre dans l'essai
• Des études précliniques ont indiqué des modifications transitoires de l'intervalle QT corrigé (QTc) pendant le traitement au MK-2206 ; l'allongement de l'intervalle QTc est potentiellement un problème de sécurité pendant le traitement par MK-2206 ; cardiovasculaire : le QT corrigé au départ par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme) exclura les patients de l'entrée dans l'étude ; une liste de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc doit être évitée par les patients entrant dans l'essai
• Les patients présentant un bloc de branche cliniquement significatif ou une bradycardie préexistante cliniquement significative seront exclus de l'étude
• Antécédents de toute autre tumeur maligne autre que le cancer biliaire au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire correctement traité et du carcinome épidermoïde de la peau ou du col de l'utérus
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; aucune étude de toxicité pour le développement et la reproduction du MK-2206 et de l'hydrogénosulfate d'AZD6244 n'a été réalisée jusqu'à présent ; les femmes en âge de procréer et les hommes participant aux études cliniques sur l'hydrogénosulfate d'AZD6244 et le MK-2206 doivent utiliser une contraception appropriée, y compris l'abstinence et des méthodes à double barrière, tout au long du traitement par l'hydrogénosulfate d'AZD6244 et le MK-2206 ; dans les études précliniques de mutagénicité, l'hydrogénosulfate d'ADZ6244 et le MK-2206 n'étaient ni génotoxiques ni mutagènes ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'hydrogénosulfate d'AZD6244 et le MK-2206, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'hydrogénosulfate d'AZD6244 et le MK-2206
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'hydrogénosulfate d'AZD6244 et le MK-2206 ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Les patients nécessitant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou ceux recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP 450 3A4 ne sont pas éligibles