Polygen Defi-Alpha: Studie genetických polymorfismů u dětí s deficitem alfa-1 antitrypsinu, zahrnuta do kohorty DEFI-ALPHA (Polygen)
POLYGEN DEFI-ALPHA: Studie genetických polymorfismů u dětí s deficitem alfa-1 antitrypsinu, zahrnuta do kohorty DEFI-ALPHA
Deficit alfa-1 antitrypsinu (DA1AT) je genetická porucha s variabilní klinickou expresí, původně popsaná u dospělých pacientů s plicním emfyzémem. U dětí je druhou příčinou novorozenecké cholestázy po biliární atrézii a je častou indikací k transplantaci jater.
Bylo identifikováno několik genotypů pro gen SERPINA1 kódující alfa-1 anti-trypsin. Hlavní jsou M/M, M/Z, M/S a Z/Z a každý genotyp úzce koreluje s koncentrací A1AT v krvi. Odhad pro Francii naznačuje prevalenci genotypového deficitu Z/Z řádově 1/6054 (9982 pacientů), kteří v 11 % případů mají jaterní onemocnění (dlouhodobou novorozeneckou žloutenku). Polovina z nich se posune směrem k rozvoji cirhózy s portální hypertenzí, v horším případě transplantací jater.
V současné době nevíme, jaké jsou klinické a genetické faktory, které predisponují u pacienta deficit A1AT k rozvoji poškození jater. Nedávné studie nás vedly k myšlence, že polymorfismy v genu SERPINA1 a také v endoplazmatickém retikulu alfa-manosidázy 1 (Ermanův gen) by mohly být prediktivním markerem jaterních komplikací. Dalším možným kandidátním genem je jeden z importinu beta (KPNB1), protein zapojený do eliminace chybně složených proteinů. Tato data nás vedou k návrhu studia genetických polymorfismů.
Hlavním cílem studie je porovnat alelové frekvence těchto polymorfismů mezi (i) kohortou pacientů s deficitem A1AT a s jaterními symptomy (portální hypertenze a její komplikace, těžké jaterní selhání vedoucí k transplantaci či nikoliv, nebo indikace jater transplantace) a (ii) kohortu pacientů s deficitem A1AT bez známek jaterního volání. K sestavení této poslední kohorty zahrneme do genetické studie rodinné příslušníky pacientů s deficitem, z nichž někteří pravděpodobně nesou deficitní genotyp Z/Z, ale bez jakýchkoli souvisejících klinických projevů. To nám umožní usnadnit sestavení genotypových profilů / jasně identifikovaných fenotypů, které pak umožní vhodnější péči o děti, které mohou mít takový vývoj, budeme usilovat o haplotypovou interpretaci nalezených polymorfismů.
Tato studie bude provedena ve spojení se studií DEFI-ALPHA s cílem identifikovat klinické a biologické prognostické faktory, jako je věk v době diagnózy, diagnostický režim, výsledky jaterní biopsie (pokud jsou k dispozici), klinický průběh, rodinná anamnéza, existence IUGR a dlouhodobá léčba.
Vedlejšími cíli studia jsou:
- Měření a interpretace sérového IL-8 u pacientů s deficitem A1AT. Jedna studie skutečně prokázala vyšší IL-8 u pacientů s ulcerózní kolitidou ve srovnání se sérem zdravých pacientů. Tyto úvahy nás vedly k hypotéze, že IL-8 může být markerem jaterního onemocnění při deficitu A1AT.
- Uchování krevních vzorků pro další studium dalších genů, u kterých může být v budoucnu podezření na souvislost s výskytem jaterních komplikací. Za tímto účelem bude vytvořena banka DNA. Zapojí děti s deficitem alfa-1 antitrypsinu a jejich rodinu 1. a 2. stupně v občanském právu (rodiče a sourozence).
Tato studie je pokračováním kohorty DEFI-ALPHA (deskriptivní studie kohorty dětí s DA1AT) a snažila se identifikovat klinické a biologické faktory, jako je věk v době diagnózy, způsob diagnózy, soubory výsledků jaterní biopsie (pokud jsou k dispozici ), klinický průběh, rodinná anamnéza, přítomnost IUGR a dlouhodobá léčba.
Jediným kritériem pro nezařazení je podle subjektu nesouhlas dítěte a jeho rodičů, nesouhlas dospělého pacienta nebo nesouhlas svědka. Budou shromažďovány údaje o demografické a klinické historii (pro rodiče a bratry/sestry nevykazující DA1AT).
V současné době probíhá sestavování kohorty pacientů s DA1AT v rámci „Kohorty DEFI-ALPHA“. Tento multicentrický projekt je realizován za pomoci francouzských center dětské hepatologie, která pravidelně sledují pacienty DA1AT. Dnes již bylo identifikováno více než 100 pacientů s DA1AT a sběr historických dat již začal v několika centrech od září 2009. Tato studie je tedy pokračováním této práce.
Během období 30 měsíců se celkový počet potenciálně začleněných subjektů v této studii odhaduje na přibližně 400 (100 pacientů a 300 souvisejících s prvním stupněm, jako jsou rodiče, bratři a sestry).
Tato studie bude podporována Hospices Civils de Lyon. Před odběrem krve bude získáno povolení příslušného orgánu a etické komise a také informovaný souhlas rodin.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Amiens, Francie
- CHU d'Amiens - Hôpital Nord
-
Besançon, Francie
- CHU de Besançon
-
Bordeaux, Francie
- Hôpital Pellegrin
-
Bron, Francie
- Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon
-
Clermont-Ferrand, Francie
- CHU Estaing
-
La Tronche, Francie
- Hôpital Couple Enfant
-
Le Havre, Francie
- CHG Le HAVRE
-
Le Kremlin-Bicêtre, Francie
- AP-HP - Kremlin Bicêtre
-
Lille, Francie
- Hôpital Jeanne de Flandre
-
Marseille, Francie
- Hôpital de la Timone
-
Nancy, Francie
- Hôpital Brabois Enfants
-
Nantes, Francie
- Hôpital Mère Enfant
-
Paris, Francie
- AP-HP Hôpital Necker
-
Rennes, Francie
- Hôpital Anne de Bretagne
-
Rouen, Francie
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint-Etienne, Francie
- Hôpital Nord
-
Saint-Nazaire, Francie
- CH Saint Nazaire
-
Strasbourg, Francie
- Hopital Hautepierre
-
Toulouse, Francie
- Hopital des Enfants
-
Tours, Francie
- Centre de Pédiatrie Gatien de Clocheville
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Děti zařazené do kohorty DefiAlpha nebo dospělí ve věku do 18 let v době zařazení do kohorty Defi-Alpha s nedostatkem alfa-1 antitrypsinu
- Příjemci dávky subjekty systému sociálního zabezpečení
- Přítomnost podepsaného informovaného souhlasu (pacient nebo rodiče) v době zařazení
Kritéria vyloučení:
- Nedostatek souhlasu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: členové rodiny dětí s DA1AT
|
Bude proveden odběr krve pro genetickou analýzu a měření sérového IL-8.
|
|
Experimentální: děti s DA1AT
|
Bude proveden odběr krve pro genetickou analýzu a měření sérového IL-8.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
přítomnost mutací / polymorfismů v genech SERPINA1, Ermani a KPNB1 (s interpretací haplotypu) u dětí s jaterními komplikacemi
Časové okno: 1 den
|
Hlavním cílem studie je porovnat alelové frekvence těchto polymorfismů mezi (i) kohortou pacientů s deficitem A1AT a s jaterními symptomy (portální hypertenze a její komplikace, těžké jaterní selhání vedoucí k transplantaci či nikoliv, nebo indikace jater transplantace) a (ii) kohortu pacientů s deficitem A1AT bez známek jaterního volání.
|
1 den
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
měření a interpretace sérového IL-8
Časové okno: 1 den
|
Měření a interpretace sérového IL-8 u pacientů s deficitem A1AT.
Jedna studie skutečně prokázala vyšší IL-8 u pacientů s ulcerózní kolitidou ve srovnání se sérem zdravých pacientů.
Tyto úvahy nás vedly k hypotéze, že IL-8 může být markerem jaterního onemocnění při deficitu A1AT.
|
1 den
|
|
Identifikace modifikátorových genů nebo mutací odpovědných za jaterní komplikace
Časové okno: 1 rok
|
Najděte geny odpovědné za jaterní komplikace u pacientů s deficitem A1AT sekvenováním celého exomu
|
1 rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Ruiz M, Lacaille F, Berthiller J, Joly P, Dumortier J, Aumar M, Bridoux-Henno L, Jacquemin E, Lamireau T, Broue P, Rivet C, Belmalih A, Restier L, Chapuis-Cellier C, Bouchecareilh M, Lachaux A; Groupe Francophone d'Hepatologie Gastroenterologie et Nutrition Pediatriques. Liver disease related to alpha1-antitrypsin deficiency in French children: The DEFI-ALPHA cohort. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1136-1146. doi: 10.1111/liv.14035. Epub 2019 Feb 1.
- Joly P, Ruiz M, Garin R, Karatas E, Lachaux A, Restier L, Belmalih A, Renoux C, Lombard C, Dechomet M, Bouchecareilh M. A Particular SORL1 Micro-haplotype May Prevent Severe Liver Disease in a French Cohort of Alpha 1-Antitrypsin-deficient Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Sep 1;73(3):e68-e72. doi: 10.1097/MPG.0000000000003125.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Onemocnění jater
- Genetické choroby, vrozené
- Subkutánní emfyzém
- Emfyzém
- Nemoci trávicího systému
- Vyšetřovací techniky
- Manipulace se vzorkem
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Vpichy
- Chirurgické postupy, operativní
- Sběr vzorků krve
Další identifikační čísla studie
- 2011.663
- ID RCB (Jiný identifikátor: 2026-A01760-51)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .