Polygen Defi-Alpha: Studie av genetiska polymorfismer hos barn med alfa-1-antitrypsinbrist, inkluderad i DEFI-ALPHA-kohorten (Polygen)

Bristen på alfa-1-antitrypsin (DA1AT) är en genetisk störning med varierande kliniskt uttryck, som initialt beskrevs hos vuxna med patienter med lungemfysem. Hos barn är det den andra orsaken till neonatal kolestas efter gallatresi och är en vanlig indikation för levertransplantation.

Flera genotyper för SERPINA1-genen som kodar för alfa-1-anti-trypsin identifierades. De viktigaste är M / M, M / Z, M / S och Z / Z och varje genotyp är nära korrelerad med koncentrationen av blod A1AT. Uppskattningen för Frankrike tyder på en prevalens av genotypbrist Z/Z i storleksordningen 1/6054, (9982 patienter), som i 11% av fallen har leversjukdom (förlängd neonatal gulsot). Hälften av dem kommer att gå mot utveckling av cirros med portal hypertoni, i värsta fall levertransplantation.

För närvarande vet vi inte vilka kliniska och genetiska faktorer som gör att en patient A1AT-brist utvecklar leverskador. Nyligen genomförda studier har fått oss att tro att polymorfismer i genen SERPINA1, såväl som i alfa-mannosidas 1 endoplasmatiska retikulum (Erman-genen) kan vara en prediktiv markör för leverkomplikationer. En annan möjlig kandidatgen är en av importin beta (KPNB1), ett protein som är involverat i elimineringen av felveckade proteiner. Dessa data leder oss till att föreslå studier av genetiska polymorfismer.

Huvudsyftet med studien är att jämföra allelfrekvenserna för dessa polymorfismer mellan (i) en kohort av patienter med A1AT-brist och med leversymtom (portalhypertoni och dess komplikationer, allvarlig leversvikt som leder till transplantation eller inte, eller en indikation för lever transplantation) och (ii) en kohort av patienter med A1AT-brist utan tecken på leveranrop. För att bygga denna sista kohort kommer vi att i den genetiska studien inkludera familjemedlemmar till patienter med bristande brist, av vilka några troligen bär på ett underskott av genotyp Z/Z men utan några associerade kliniska manifestationer. Detta kommer att tillåta oss att underlätta upprättandet av genotypprofiler / fenotyp tydligt identifierade, som sedan möjliggör en mer lämplig vård för barn som kan ha en sådan utveckling, vi kommer att sträva efter att uppnå en haplotyptolkning av funna polymorfismer.

Denna studie kommer att genomföras i samband med DEFI-ALPHA-studien för att identifiera kliniska och biologiska prognostiska faktorer såsom ålder vid diagnos, det diagnostiska sättet, resultaten av leverbiopsi (när sådan finns), det kliniska förloppet, familjehistoria, förekomsten av IUGR och långtidsbehandling.

De sekundära målen för studien är:

• Mätning och tolkning av serum IL-8 hos patienter med A1AT-brist. En studie visade faktiskt en högre IL-8 hos patienter med ulcerös kolit jämfört med friska patienters serum. Dessa överväganden fick oss att anta att IL-8 kan vara en markör för leversjukdom vid A1AT-brist.
• Bevarande av blodprover för vidare studier av andra gener, som i framtiden kan misstänkas vara associerade med uppkomsten av leverkomplikationer. För detta ändamål kommer en DNA-bank att skapas. Det kommer att involvera barn med brist på alfa-1-antitrypsin och deras familj av 1:a och 2:a graden i civilrätt (föräldrar och syskon).

Denna studie är en fortsättning på kohorten DEFI-ALPHA (beskrivande studie av en kohort av barn med DA1AT) och försökte identifiera de kliniska och biologiska faktorerna såsom ålder vid diagnos, diagnosläge, resultatuppsättningar av leverbiopsi (när de är tillgängliga) ), kliniskt förlopp, familjehistoria, förekomst av IUGR och långtidsbehandling.

Det enda kriteriet för att inte inkluderas är, beroende på ämnet, bristen på samtycke från barnet och hans föräldrar, bristen på samtycke från den vuxna patienten eller bristen på samtycke från vittnet. Demografisk och klinisk historia (för föräldrar och bröder/systrar som inte visar någon DA1AT) kommer att samlas in.

För närvarande upprättas kohorten av patienter med DA1AT inom ramen för "Cohort DEFI-ALPHA". Detta multicenterprojekt förverkligas med hjälp av franska pediatriska hepatologiska center som regelbundet följer patienter DA1AT. Idag har över 100 patienter DA1AT redan identifierats, och insamlingen av historisk data har redan börjat på flera centra sedan september 2009. Denna studie är därför en fortsättning på detta arbete.

Under en period av 30 månader uppskattas det totala antalet potentiellt inkluderade försökspersoner till cirka 400 i denna studie (100 patienter och 300 relaterade till den första graden såsom föräldrar, bröder och systrar).

Denna studie kommer att främjas av Hospices Civils de Lyon. Tillstånd från den behöriga myndigheten och den etiska kommittén kommer att erhållas samt informerat samtycke från familjer före blodprovtagning.