Polygen Defi-Alpha: Studie zu genetischen Polymorphismen bei Kindern mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, enthalten in der DEFI-ALPHA-Kohorte (Polygen)

Der Mangel an alpha-1-Antitrypsin (DA1AT) ist eine genetische Störung unterschiedlicher klinischer Ausprägung, die ursprünglich bei Erwachsenen mit Lungenemphysem beschrieben wurde. Bei Kindern ist es nach der Gallengangsatresie die zweite Ursache für neonatale Cholestase und eine häufige Indikation für eine Lebertransplantation.

Mehrere Genotypen für das SERPINA1-Gen, das für Alpha-1-Antitrypsin kodiert, wurden identifiziert. Die wichtigsten sind M / M, M / Z, M / S und Z / Z und jeder Genotyp ist eng mit der Konzentration von A1AT im Blut korreliert. Die Schätzung für Frankreich legt eine Prävalenz des Genotypdefizits Z/Z in der Größenordnung von 1/6054 (9982 Patienten) nahe, die in 11 % der Fälle eine Lebererkrankung (anhaltende Neugeborenengelbsucht) haben. Die Hälfte von ihnen wird in Richtung Zirrhose mit portaler Hypertonie, im schlimmsten Fall Lebertransplantation bewegen.

Derzeit wissen wir nicht, welche klinischen und genetischen Faktoren dazu führen, dass ein Patient mit A1AT-Mangel Leberschäden entwickelt. Jüngste Studien haben uns zu der Annahme veranlasst, dass Polymorphismen im Gen SERPINA1 sowie im endoplasmatischen Retikulum alpha-Mannosidase 1 (Erman-Gen) ein prädiktiver Marker für Leberkomplikationen sein könnten. Ein weiteres mögliches Kandidatengen ist eines der Importin Beta (KPNB1), ein Protein, das an der Eliminierung fehlgefalteter Proteine ​​beteiligt ist. Diese Daten veranlassen uns, die Untersuchung genetischer Polymorphismen vorzuschlagen.

Das Hauptziel der Studie ist der Vergleich der Allelfrequenzen dieser Polymorphismen zwischen (i) einer Kohorte von Patienten mit A1AT-Mangel und mit hepatischen Symptomen (portale Hypertonie und ihre Komplikationen, schweres Leberversagen, das zu einer Transplantation führt oder nicht, oder einer Indikation für Leber Transplantation) und (ii) eine Kohorte von Patienten mit A1AT-Mangel ohne Anzeichen einer Leberfunktion. Um diese letzte Kohorte aufzubauen, werden wir die Familienmitglieder von defizienten Patienten in die genetische Studie einbeziehen, von denen einige wahrscheinlich einen defizitären Genotyp Z / Z tragen, aber ohne damit verbundene klinische Manifestationen. Dies wird es uns ermöglichen, eindeutig identifizierte Genotypprofile / Phänotypen zu erstellen, die dann eine angemessenere Betreuung von Kindern mit einer solchen Entwicklung ermöglichen. Wir werden uns bemühen, eine haplotypische Interpretation der gefundenen Polymorphismen zu erreichen.

Diese Studie wird in Verbindung mit der DEFI-ALPHA-Studie durchgeführt, um klinische und biologische prognostische Faktoren wie das Alter bei Diagnosestellung, den Diagnosemodus, die Ergebnisse der Leberbiopsie (sofern verfügbar), den klinischen Verlauf, die Familienanamnese und das Vorhandensein von zu identifizieren IUGR und Langzeitbehandlung.

Die sekundären Ziele der Studie sind:

• Die Messung und Interpretation von Serum-IL-8 bei Patienten mit A1AT-Mangel. Tatsächlich zeigte eine Studie einen höheren IL-8 bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zum Serum gesunder Patienten. Diese Überlegungen führten uns zu der Hypothese, dass IL-8 ein Marker für eine Lebererkrankung bei A1AT-Mangel sein könnte.
• Aufbewahrung von Blutproben zur weiteren Untersuchung anderer Gene, von denen in Zukunft ein Zusammenhang mit dem Auftreten von Leberkomplikationen vermutet werden könnte. Zu diesem Zweck wird eine DNA-Bank erstellt. Einbezogen werden die Kinder mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und ihre zivilrechtlichen Angehörigen 1. und 2. Grades (Eltern und Geschwister).

Diese Studie ist eine Fortsetzung der Kohorte DEFI-ALPHA (deskriptive Studie einer Kohorte von Kindern mit DA1AT) und versuchte, die klinischen und biologischen Faktoren wie Alter bei Diagnose, Diagnosemodus, die Ergebnissätze der Leberbiopsie (falls verfügbar ), klinischer Verlauf, Familienanamnese, Vorhandensein von IUGR und Langzeitbehandlung.

Einziges Kriterium für eine Nichtaufnahme ist je nach Thema die fehlende Zustimmung des Kindes und seiner Eltern, die fehlende Zustimmung des erwachsenen Patienten oder die fehlende Zustimmung des Zeugen. Demografische und klinische Daten (für Eltern und Brüder/Schwestern, die kein DA1AT aufweisen) werden erhoben.

Aktuell wird die Patientenkohorte mit DA1AT im Rahmen der „Kohorte DEFI-ALPHA“ aufgebaut. Dieses multizentrische Projekt wird mit Hilfe französischer Zentren für pädiatrische Hepatologie realisiert, die regelmäßig DA1AT-Patienten beobachten. Heute wurden bereits über 100 DA1AT-Patienten identifiziert, und die Sammlung historischer Daten hat bereits seit September 2009 an mehreren Zentren begonnen. Diese Studie ist daher eine Fortsetzung dieser Arbeit.

Über einen Zeitraum von 30 Monaten wird die Gesamtzahl der potenziell einbeziehbaren Probanden in dieser Studie auf etwa 400 geschätzt (100 Patienten und 300 Angehörige ersten Grades wie Eltern, Geschwister).

Diese Studie wird von den Hospices Civils de Lyon gefördert. Vor der Blutentnahme wird die Genehmigung der zuständigen Behörde und der Ethikkommission sowie die Einwilligung der Familienangehörigen eingeholt.