Polygen Defi-Alpha: studio sui polimorfismi genetici nei bambini con deficit di alfa-1 antitripsina, incluso nella coorte DEFI-ALPHA (Polygen)
POLYGEN DEFI-ALPHA: studio sui polimorfismi genetici nei bambini con deficit di alfa-1 antitripsina, incluso nella coorte DEFI-ALPHA
Il deficit di alfa-1 antitripsina (DA1AT) è una malattia genetica di espressione clinica variabile, inizialmente descritta negli adulti con pazienti con enfisema polmonare. Nei bambini, è la seconda causa di colestasi neonatale dopo l'atresia biliare ed è un'indicazione comune per il trapianto di fegato.
Sono stati identificati diversi genotipi per il gene SERPINA1 che codifica per l'alfa-1 anti-tripsina. I principali sono M/M, M/Z, M/S e Z/Z e ciascun genotipo è strettamente correlato con la concentrazione di A1AT nel sangue. La stima per la Francia suggerisce una prevalenza del deficit genotipico Z/Z dell'ordine di 1/6054, (9982 pazienti), che nell'11% dei casi presenta una malattia epatica (ittero neonatale prolungato). La metà di loro andrà verso lo sviluppo della cirrosi con ipertensione portale, nel peggiore dei casi il trapianto di fegato.
Attualmente non sappiamo quali siano i fattori clinici e genetici che predispongono un paziente con carenza di A1AT a sviluppare danno epatico. Recenti studi hanno portato a pensare che i polimorfismi nel gene SERPINA1, così come quello del reticolo endoplasmatico alfa-mannosidasi 1 (gene Erman) possano essere un marker predittivo di complicanze epatiche. Un altro possibile gene candidato è quello dell'importina beta (KPNB1), una proteina coinvolta nell'eliminazione delle proteine mal ripiegate. Questi dati ci portano a proporre lo studio dei polimorfismi genetici.
L'obiettivo principale dello studio è quello di confrontare le frequenze alleliche di questi polimorfismi tra (i) una coorte di pazienti con deficit di A1AT e con sintomi epatici (ipertensione portale e sue complicanze, grave insufficienza epatica che porta al trapianto o meno, o un'indicazione per fegato trapianto) e (ii) una coorte di pazienti con deficit di A1AT senza segni di richiamo epatico. Per costruire quest'ultima coorte, includeremo nello studio genetico i familiari di pazienti carenti, alcuni dei quali probabilmente portatori di un genotipo deficitario Z/Z ma senza alcuna manifestazione clinica associata. Questo ci permetterà di facilitare la definizione di profili genotipici/fenotipici chiaramente individuati, che poi consentiranno una cura più appropriata per i bambini che potrebbero avere un tale sviluppo, ci impegneremo a realizzare un'interpretazione aplotipica dei polimorfismi riscontrati.
Questo studio sarà condotto in associazione con lo studio DEFI-ALPHA per identificare fattori prognostici clinici e biologici come l'età alla diagnosi, la modalità diagnostica, i risultati della biopsia epatica (se disponibile), il decorso clinico, la storia familiare, l'esistenza di IUGR e trattamento a lungo termine.
Gli obiettivi secondari dello studio sono:
- La misurazione e l'interpretazione dell'IL-8 sierica nei pazienti con deficit di A1AT. In effetti, uno studio ha mostrato un livello più alto di IL-8 nei pazienti con colite ulcerosa rispetto al siero di pazienti sani. Queste considerazioni ci hanno portato a ipotizzare che IL-8 possa essere un marker di malattia epatica nel deficit di A1AT.
- Conservazione di campioni di sangue per ulteriori studi di altri geni, che in futuro potrebbero essere sospettati di essere associati al verificarsi di complicanze epatiche. A tal fine verrà creata una banca del DNA. Coinvolgerà i bambini con deficit di alfa-1 antitripsina ei loro familiari di 1° e 2° grado in diritto civile (genitori e fratelli).
Questo studio è una continuazione della coorte DEFI-ALPHA (studio descrittivo di una coorte di bambini con DA1AT) e ha cercato di identificare i fattori clinici e biologici come l'età alla diagnosi, la modalità di diagnosi, i set di risultati della biopsia epatica (se disponibile ), decorso clinico, anamnesi familiare, presenza di IUGR e trattamento a lungo termine.
L'unico criterio di non inclusione è, a seconda del soggetto, il mancato consenso del bambino e dei suoi genitori, il mancato consenso del paziente adulto o il mancato consenso del testimone. Verranno raccolti dati demografici e anamnestici (per genitori e fratelli/sorelle che non mostrano DA1AT).
Attualmente, la coorte di pazienti con DA1AT è in fase di costituzione nell'ambito della "Coorte DEFI-ALPHA". Questo progetto multicentrico è realizzato con l'aiuto dei centri francesi di epatologia pediatrica che seguono regolarmente i pazienti DA1AT. Ad oggi sono già stati individuati oltre 100 pazienti DA1AT, e già da settembre 2009 è iniziata la raccolta dei dati storici su diversi centri. Questo studio è quindi una continuazione di questo lavoro.
Su un periodo di 30 mesi, il numero totale di soggetti potenzialmente includebili è stimato in circa 400 in questo studio (100 pazienti e 300 imparentati con il primo grado come genitori, fratelli e sorelle).
Questo studio sarà promosso dagli Hospices Civils de Lyon. Sarà ottenuta l'autorizzazione dell'autorità competente e del comitato etico, nonché il consenso informato delle famiglie prima del prelievo di sangue.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Amiens, Francia
- CHU d'Amiens - Hôpital Nord
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Besançon, Francia
- CHU de Besançon
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Bordeaux, Francia
- Hôpital Pellegrin
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Bron, Francia
- Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon
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Clermont-Ferrand, Francia
- CHU Estaing
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La Tronche, Francia
- Hôpital Couple Enfant
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Le Havre, Francia
- CHG Le HAVRE
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Le Kremlin-Bicêtre, Francia
- AP-HP - Kremlin Bicêtre
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Lille, Francia
- Hôpital Jeanne de Flandre
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Marseille, Francia
- Hôpital de la Timone
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Nancy, Francia
- Hôpital Brabois Enfants
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Nantes, Francia
- Hôpital Mère Enfant
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Paris, Francia
- AP-HP Hôpital Necker
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Rennes, Francia
- Hôpital Anne de Bretagne
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Rouen, Francia
- Hôpital Charles Nicolle
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Saint-Etienne, Francia
- Hôpital Nord
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Saint-Nazaire, Francia
- CH Saint Nazaire
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Strasbourg, Francia
- Hopital Hautepierre
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Toulouse, Francia
- Hopital des Enfants
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Tours, Francia
- Centre de Pédiatrie Gatien de Clocheville
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Bambini inclusi nella coorte DefiAlpha o adulti di età inferiore a 18 anni al momento dell'inclusione nella coorte Defi-Alpha, con deficit di alfa-1 antitripsina
- Beneficiari soggetti di un regime previdenziale
- Presenza di un consenso informato firmato (paziente o genitori) al momento dell'inclusione
Criteri di esclusione:
- Mancato consenso
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: membri della famiglia di bambini con un DA1AT
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Verrà eseguito un prelievo di sangue per l'analisi genetica e la misurazione dell'IL-8 sierica.
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Sperimentale: bambini con DA1AT
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Verrà eseguito un prelievo di sangue per l'analisi genetica e la misurazione dell'IL-8 sierica.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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presenza di mutazioni/polimorfismi nei geni SERPINA1, Ermani e KPNB1 (con interpretazione aplotipica) in bambini con complicanze epatiche
Lasso di tempo: 1 giorno
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L'obiettivo principale dello studio è quello di confrontare le frequenze alleliche di questi polimorfismi tra (i) una coorte di pazienti con deficit di A1AT e con sintomi epatici (ipertensione portale e sue complicanze, grave insufficienza epatica che porta al trapianto o meno, o un'indicazione per fegato trapianto) e (ii) una coorte di pazienti con deficit di A1AT senza segni di richiamo epatico.
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1 giorno
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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misurazione e interpretazione dell'IL-8 sierica
Lasso di tempo: 1 giorno
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La misurazione e l'interpretazione dell'IL-8 sierica nei pazienti con deficit di A1AT.
In effetti, uno studio ha mostrato un livello più alto di IL-8 nei pazienti con colite ulcerosa rispetto al siero di pazienti sani.
Queste considerazioni ci hanno portato a ipotizzare che IL-8 possa essere un marker di malattia epatica nel deficit di A1AT.
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1 giorno
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Identificazione di geni modificatori o mutazioni responsabili di complicanze epatiche
Lasso di tempo: 1 anno
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Trova i geni responsabili delle complicanze epatiche nei pazienti con deficit di A1AT mediante il sequenziamento dell'intero esoma
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1 anno
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Ruiz M, Lacaille F, Berthiller J, Joly P, Dumortier J, Aumar M, Bridoux-Henno L, Jacquemin E, Lamireau T, Broue P, Rivet C, Belmalih A, Restier L, Chapuis-Cellier C, Bouchecareilh M, Lachaux A; Groupe Francophone d'Hepatologie Gastroenterologie et Nutrition Pediatriques. Liver disease related to alpha1-antitrypsin deficiency in French children: The DEFI-ALPHA cohort. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1136-1146. doi: 10.1111/liv.14035. Epub 2019 Feb 1.
- Joly P, Ruiz M, Garin R, Karatas E, Lachaux A, Restier L, Belmalih A, Renoux C, Lombard C, Dechomet M, Bouchecareilh M. A Particular SORL1 Micro-haplotype May Prevent Severe Liver Disease in a French Cohort of Alpha 1-Antitrypsin-deficient Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Sep 1;73(3):e68-e72. doi: 10.1097/MPG.0000000000003125.
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Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Processi patologici
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie polmonari
- Malattie del fegato
- Malattie genetiche, congenite
- Enfisema sottocutaneo
- Enfisema
- Malattie dell'apparato digerente
- Tecniche investigative
- Gestione dei campioni
- Tecniche di laboratorio clinico
- Tecniche e procedure diagnostiche
- Diagnosi
- Forature
- Procedure chirurgiche, operative
- Collezione di campioni di sangue
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2011.663
- ID RCB (Altro identificatore: 2026-A01760-51)
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