Polygen Defi-Alpha: Studie af genetiske polymorfier hos børn med alfa-1-antitrypsinmangel, inkluderet i DEFI-ALPHA-kohorten (Polygen)
POLYGEN DEFI-ALPHA: Studie af genetiske polymorfier hos børn med alfa-1-antitrypsinmangel, inkluderet i DEFI-ALPHA-kohorten
Mangelen på alfa-1 antitrypsin (DA1AT) er en genetisk lidelse med variabel klinisk ekspression, som oprindeligt er beskrevet hos voksne med lungeemfysempatienter. Hos børn er det den anden årsag til neonatal kolestase efter galdeatresi og er en almindelig indikation for levertransplantation.
Adskillige genotyper for SERPINA1-genet, der koder for alfa-1-anti-trypsin, blev identificeret. De vigtigste er M/M, M/Z, M/S og Z/Z, og hver genotype er tæt korreleret med koncentrationen af blod A1AT. Estimatet for Frankrig antyder en prævalens af genotypedeficit Z/Z i størrelsesordenen 1/6054 (9982 patienter), som i 11% af tilfældene har leversygdom (langvarig neonatal gulsot). Halvdelen af dem vil bevæge sig mod udvikling af skrumpelever med portal hypertension, i værste fald levertransplantation.
I øjeblikket ved vi ikke, hvad der er de kliniske og genetiske faktorer, der disponerer for, at en patient A1AT-mangel udvikler leverskader. Nylige undersøgelser har fået os til at tro, at polymorfier i genet SERPINA1 såvel som i det alfa-mannosidase 1 endoplasmatiske reticulum (Erman-genet) kunne være en forudsigende markør for leverkomplikationer. Et andet muligt kandidatgen er et af importin beta (KPNB1), et protein involveret i elimineringen af fejlfoldede proteiner. Disse data fører os til at foreslå studiet af genetiske polymorfier.
Hovedformålet med undersøgelsen er at sammenligne allelfrekvenserne af disse polymorfismer mellem (i) en kohorte af A1AT-mangelpatienter og med leversymptomer (portalhypertension og dens komplikationer, alvorlig leversvigt, der fører til transplantation eller ej, eller en indikation for lever transplantation) og (ii) en kohorte af A1AT-mangelfulde patienter uden tegn på hepatisk kald. For at opbygge denne sidste kohorte, vil vi i den genetiske undersøgelse inkludere familiemedlemmer til deficiente patienter, hvoraf nogle sandsynligvis bærer en deficit genotype Z/Z, men uden nogen tilknyttede kliniske manifestationer. Dette vil give os mulighed for at lette etableringen af genotype profiler / fænotype klart identificeret, som derefter tillader en mere passende pleje for børn, der kan have en sådan udvikling, vi vil stræbe efter at opnå en haplotype fortolkning af fundne polymorfier.
Denne undersøgelse vil blive udført i forbindelse med DEFI-ALPHA-undersøgelsen for at identificere kliniske og biologiske prognostiske faktorer såsom alder ved diagnosen, den diagnostiske tilstand, resultaterne af leverbiopsi (hvis tilgængelig), det kliniske forløb, familiehistorie, eksistensen af IUGR og langtidsbehandling.
Undersøgelsens sekundære mål er:
- Måling og fortolkning af serum IL-8 hos patienter med A1AT-mangel. Faktisk viste en undersøgelse en højere IL-8 hos patienter med colitis ulcerosa sammenlignet med raske patienters serum. Disse overvejelser førte os til at antage, at IL-8 kan være en markør for leversygdom ved A1AT-mangel.
- Konservering af blodprøver til yderligere undersøgelse af andre gener, som i fremtiden kan formodes at være forbundet med forekomsten af leverkomplikationer. Til dette formål vil der blive oprettet en DNA-bank. Det vil involvere børn med mangel på alfa-1 antitrypsin og deres familie af 1. og 2. grad i civilret (forældre og søskende).
Denne undersøgelse er en fortsættelse af kohorten DEFI-ALPHA (beskrivende undersøgelse af en kohorte af børn med DA1AT) og søgte at identificere de kliniske og biologiske faktorer såsom alder ved diagnose, diagnosetilstand, resultatsættene af leverbiopsien (når de er tilgængelige) ), klinisk forløb, familiehistorie, tilstedeværelsen af IUGR og langtidsbehandling.
Det eneste kriterium for ikke-inddragelse er ifølge forsøgspersonen barnets og dets forældres manglende samtykke, manglende samtykke fra den voksne patient eller vidnets manglende samtykke. Demografiske og kliniske historiedata (for forældre og brødre/søstre uden DA1AT) vil blive indsamlet.
I øjeblikket oprettes kohorten af patienter med DA1AT inden for rammerne af "Kohorten DEFI-ALPHA." Dette multicenterprojekt realiseres ved hjælp af franske pædiatriske hepatologiske centre, der regelmæssigt følger patienter DA1AT. I dag er over 100 patienter DA1AT allerede identificeret, og indsamlingen af historiske data er allerede begyndt på flere centre siden september 2009. Denne undersøgelse er derfor en fortsættelse af dette arbejde.
Over en periode på 30 måneder er det samlede antal af potentielt inkluderende forsøgspersoner estimeret til omkring 400 i denne undersøgelse (100 patienter og 300 relateret til den første grad såsom forældre, brødre og søstre).
Denne undersøgelse vil blive fremmet af Hospices Civils de Lyon. Godkendelse fra den kompetente myndighed og den etiske komité vil blive indhentet samt informeret samtykke fra familier før blodprøvetagning.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Amiens, Frankrig
- CHU d'Amiens - Hôpital Nord
-
Besançon, Frankrig
- CHU de Besançon
-
Bordeaux, Frankrig
- Hôpital Pellegrin
-
Bron, Frankrig
- Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon
-
Clermont-Ferrand, Frankrig
- CHU Estaing
-
La Tronche, Frankrig
- Hôpital Couple Enfant
-
Le Havre, Frankrig
- CHG Le HAVRE
-
Le Kremlin-Bicêtre, Frankrig
- AP-HP - Kremlin Bicêtre
-
Lille, Frankrig
- Hôpital Jeanne de Flandre
-
Marseille, Frankrig
- Hôpital de la Timone
-
Nancy, Frankrig
- Hôpital Brabois Enfants
-
Nantes, Frankrig
- Hôpital Mère Enfant
-
Paris, Frankrig
- AP-HP Hôpital Necker
-
Rennes, Frankrig
- Hôpital Anne de Bretagne
-
Rouen, Frankrig
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint-Etienne, Frankrig
- Hopital Nord
-
Saint-Nazaire, Frankrig
- CH Saint Nazaire
-
Strasbourg, Frankrig
- Hopital Hautepierre
-
Toulouse, Frankrig
- Hopital des Enfants
-
Tours, Frankrig
- Centre de Pédiatrie Gatien de Clocheville
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Børn inkluderet i DefiAlpha-kohorten eller voksne under 18 år på tidspunktet for optagelse i kohorten Defi-Alpha, med en mangel på alfa-1-antitrypsin
- Begunstigede er omfattet af et socialsikringssystem
- Tilstedeværelse af et underskrevet informeret samtykke (patient eller forældre) på tidspunktet for inklusion
Ekskluderingskriterier:
- Manglende samtykke
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: medlemmer af familie til børn med en DA1AT
|
Der vil blive taget en blodprøve til den genetiske analyse og måling af serum IL-8.
|
|
Eksperimentel: børn med DA1AT
|
Der vil blive taget en blodprøve til den genetiske analyse og måling af serum IL-8.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
tilstedeværelse af mutationer / polymorfismer i gener SERPINA1, Ermani og KPNB1 (med haplotype fortolkning) hos børn med leverkomplikationer
Tidsramme: 1 dag
|
Hovedformålet med undersøgelsen er at sammenligne allelfrekvenserne af disse polymorfismer mellem (i) en kohorte af A1AT-mangelpatienter og med leversymptomer (portalhypertension og dens komplikationer, alvorlig leversvigt, der fører til transplantation eller ej, eller en indikation for lever transplantation) og (ii) en kohorte af A1AT-mangelfulde patienter uden tegn på hepatisk kald.
|
1 dag
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
måling og fortolkning af serum IL-8
Tidsramme: 1 dag
|
Måling og fortolkning af serum IL-8 hos patienter med A1AT-mangel.
Faktisk viste en undersøgelse en højere IL-8 hos patienter med colitis ulcerosa sammenlignet med raske patienters serum.
Disse overvejelser førte os til at antage, at IL-8 kan være en markør for leversygdom ved A1AT-mangel.
|
1 dag
|
|
Identifikation af modificerende gener eller mutationer, der er ansvarlige for leverkomplikationer
Tidsramme: 1 år
|
Find gener, der er ansvarlige for leverkomplikationer hos patienter med A1AT-mangel ved at sekventere hele exome
|
1 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Ruiz M, Lacaille F, Berthiller J, Joly P, Dumortier J, Aumar M, Bridoux-Henno L, Jacquemin E, Lamireau T, Broue P, Rivet C, Belmalih A, Restier L, Chapuis-Cellier C, Bouchecareilh M, Lachaux A; Groupe Francophone d'Hepatologie Gastroenterologie et Nutrition Pediatriques. Liver disease related to alpha1-antitrypsin deficiency in French children: The DEFI-ALPHA cohort. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1136-1146. doi: 10.1111/liv.14035. Epub 2019 Feb 1.
- Joly P, Ruiz M, Garin R, Karatas E, Lachaux A, Restier L, Belmalih A, Renoux C, Lombard C, Dechomet M, Bouchecareilh M. A Particular SORL1 Micro-haplotype May Prevent Severe Liver Disease in a French Cohort of Alpha 1-Antitrypsin-deficient Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Sep 1;73(3):e68-e72. doi: 10.1097/MPG.0000000000003125.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Patologiske processer
- Luftvejssygdomme
- Lungesygdomme
- Leversygdomme
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Subkutant emfysem
- Emfysem
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Undersøgelsesteknikker
- Håndtering af eksemplar
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og procedurer
- Diagnose
- Punkteringer
- Kirurgiske procedurer, operative
- Blodprøveopsamling
Andre undersøgelses-id-numre
- 2011.663
- ID RCB (Anden identifikator: 2026-A01760-51)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .