Polygen Defi-Alpha : Étude des polymorphismes génétiques chez les enfants présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine, inclus dans la cohorte DEFI-ALPHA (Polygen)

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (DA1AT) est une maladie génétique d'expression clinique variable, initialement décrite chez des adultes atteints d'emphysème pulmonaire. Chez l'enfant, c'est la deuxième cause de cholestase néonatale après l'atrésie des voies biliaires et c'est une indication fréquente de transplantation hépatique.

Plusieurs génotypes du gène SERPINA1 codant pour l'alpha-1 anti-trypsine ont été identifiés. Les principaux sont M/M, M/Z, M/S et Z/Z et chaque génotype est étroitement corrélé à la concentration d'A1AT dans le sang. L'estimation pour la France suggère une prévalence du déficit génotypique Z/Z de l'ordre de 1/6054, (9982 patients), qui dans 11% des cas, ont une maladie hépatique (ictère néonatal prolongé). La moitié d'entre eux évolueront vers le développement d'une cirrhose avec hypertension portale, au pire une transplantation hépatique.

Actuellement, nous ne savons pas quels sont les facteurs cliniques et génétiques qui prédisposent un patient déficitaire en A1AT à développer des lésions hépatiques. Des études récentes nous amènent à penser que les polymorphismes du gène SERPINA1, ainsi que celui du réticulum endoplasmique de l'alpha-mannosidase 1 (gène Erman) pourraient être un marqueur prédictif des complications hépatiques. Un autre gène candidat possible est celui de l'importine bêta (KPNB1), une protéine impliquée dans l'élimination des protéines mal repliées. Ces données nous amènent à proposer l'étude des polymorphismes génétiques.

L'objectif principal de l'étude est de comparer les fréquences alléliques de ces polymorphismes entre (i) une cohorte de patients déficients en A1AT et présentant des symptômes hépatiques (hypertension portale et ses complications, insuffisance hépatique sévère conduisant ou non à une greffe, ou une indication de maladie hépatique transplantation) et (ii) une cohorte de patients déficients en A1AT sans signes d'appel hépatique. Pour constituer cette dernière cohorte, nous inclurons dans l'étude génétique les membres de la famille des patients déficients, dont certains probablement porteurs d'un génotype déficitaire Z/Z mais sans aucune manifestation clinique associée. Cela nous permettra de faciliter l'établissement de profils génotypes/phénotypes clairement identifiés, qui permettront ensuite une prise en charge plus appropriée pour les enfants susceptibles d'avoir un tel développement, nous nous efforcerons d'aboutir à une interprétation haplotypique des polymorphismes retrouvés.

Cette étude sera menée en association avec l'étude DEFI-ALPHA pour identifier les facteurs pronostiques cliniques et biologiques tels que l'âge au diagnostic, le mode de diagnostic, les résultats de biopsie hépatique (lorsqu'ils sont disponibles), l'évolution clinique, les antécédents familiaux, l'existence de RCIU et traitement à long terme.

Les objectifs secondaires de l'étude sont :

• La mesure et l'interprétation de l'IL-8 sérique chez les patients déficients en A1AT. En effet, une étude a montré une IL-8 plus élevée chez les patients atteints de rectocolite hémorragique par rapport au sérum des patients sains. Ces considérations nous ont amenés à émettre l'hypothèse que l'IL-8 pourrait être un marqueur de maladie hépatique dans le déficit en A1AT.
• Conservation d'échantillons de sang pour une étude plus approfondie d'autres gènes, qui pourraient être à l'avenir suspectés d'être associés à la survenue de complications hépatiques. À cette fin, une banque d'ADN sera créée. Il impliquera les enfants présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine et leur famille de 1er et 2ème degré en droit civil (parents et fratrie).

Cette étude s'inscrit dans la continuité de la cohorte DEFI-ALPHA (étude descriptive d'une cohorte d'enfants atteints de DA1AT) et a cherché à identifier les facteurs cliniques et biologiques tels que l'âge au diagnostic, le mode de diagnostic, les jeux de résultats de la biopsie hépatique (lorsqu'ils sont disponibles ), évolution clinique, antécédents familiaux, présence d'IUGR et traitement à long terme.

Le seul critère de non-inclusion est, selon le sujet, l'absence de consentement de l'enfant et de ses parents, l'absence de consentement du patient adulte, ou l'absence de consentement du témoin. Les données démographiques et les antécédents cliniques (pour les parents et les frères/sœurs ne présentant pas de DA1AT) seront recueillis.

Actuellement, la cohorte de patients atteints de DA1AT est en cours de constitution dans le cadre de la « Cohorte DEFI-ALPHA ». Ce projet multicentrique est réalisé avec l'aide des centres d'hépatologie pédiatrique français qui suivent régulièrement les patients DA1AT. Aujourd'hui, plus de 100 patients DA1AT ont déjà été identifiés, et la collecte des données historiques a déjà commencé sur plusieurs centres depuis septembre 2009. Cette étude s'inscrit donc dans la continuité de ce travail.

Sur une période de 30 mois, le nombre total de sujets potentiellement incluables est estimé à environ 400 dans cette étude (100 patients et 300 apparentés au premier degré tels que parents, frères et sœurs).

Cette étude sera promue par les Hospices Civils de Lyon. L'autorisation de l'autorité compétente et du comité d'éthique sera obtenue ainsi que le consentement éclairé des familles avant le prélèvement sanguin.