Polygen Defi-Alpha: Badanie polimorfizmów genetycznych u dzieci z niedoborem alfa-1-antytrypsyny, włączonych do kohorty DEFI-ALPHA (Polygen)
POLYGEN DEFI-ALPHA: Badanie polimorfizmów genetycznych u dzieci z niedoborem alfa-1-antytrypsyny, włączonych do kohorty DEFI-ALPHA
Niedobór alfa-1-antytrypsyny (DA1AT) jest chorobą genetyczną o zróżnicowanej ekspresji klinicznej, początkowo opisywaną u dorosłych pacjentów z rozedmą płuc. U dzieci jest drugą po atrezji dróg żółciowych przyczyną cholestazy noworodków i częstym wskazaniem do przeszczepienia wątroby.
Zidentyfikowano kilka genotypów genu SERPINA1 kodującego alfa-1 antytrypsynę. Główne to M/M, M/Z, M/S i Z/Z a każdy genotyp jest ściśle skorelowany ze stężeniem A1AT we krwi. Szacunki dla Francji sugerują częstość występowania deficytu genotypu Z/Z rzędu 1/6054, (9982 pacjentów), u których w 11% przypadków występują choroby wątroby (przedłużająca się żółtaczka noworodków). Połowa z nich będzie zmierzać w kierunku rozwoju marskości z nadciśnieniem wrotnym, w najgorszym przypadku przeszczepem wątroby.
Obecnie nie wiemy, jakie są kliniczne i genetyczne czynniki predysponujące do uszkodzenia wątroby u pacjenta z niedoborem A1AT. Ostatnie badania skłoniły nas do przypuszczenia, że polimorfizmy w genie SERPINA1, a także retikulum endoplazmatycznego alfa-mannozydazy 1 (gen Ermana) mogą być markerem predykcyjnym powikłań wątrobowych. Innym potencjalnym genem jest gen importyny beta (KPNB1), białka zaangażowanego w eliminację nieprawidłowo sfałdowanych białek. Dane te skłoniły nas do zaproponowania badania polimorfizmów genetycznych.
Głównym celem badania jest porównanie częstości alleli tych polimorfizmów między (i) kohortą pacjentów z niedoborem A1AT i objawami wątrobowymi (nadciśnienie wrotne i jego powikłania, ciężka niewydolność wątroby prowadząca lub nie do przeszczepu lub wskazanie do przeszczepu wątroby transplantacji) oraz (ii) kohorta pacjentów z niedoborem A1AT bez oznak czynności wątroby. Aby zbudować tę ostatnią kohortę, włączymy do badania genetycznego członków rodziny pacjentów z niedoborem, z których niektórzy prawdopodobnie niosą deficytowy genotyp Z / Z, ale bez żadnych powiązanych objawów klinicznych. Pozwoli nam to na ułatwienie ustalenia wyraźnie określonych profili genotypowych/fenotypów, które następnie pozwolą na bardziej odpowiednią opiekę nad dziećmi, które mogą mieć taki rozwój, będziemy dążyć do uzyskania haplotypowej interpretacji stwierdzonych polimorfizmów.
Badanie to zostanie przeprowadzone w powiązaniu z badaniem DEFI-ALPHA w celu określenia klinicznych i biologicznych czynników prognostycznych, takich jak wiek w momencie rozpoznania, tryb diagnostyczny, wyniki biopsji wątroby (jeśli są dostępne), przebieg kliniczny, wywiad rodzinny, obecność IUGR i długotrwałe leczenie.
Celami drugorzędnymi badania są:
- Pomiar i interpretacja stężenia IL-8 w surowicy u pacjentów z niedoborem A1AT. Rzeczywiście, jedno badanie wykazało wyższy poziom IL-8 u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z surowicą zdrowych pacjentów. Te rozważania doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że IL-8 może być markerem choroby wątroby w niedoborze A1AT.
- Zachowanie próbek krwi do dalszych badań innych genów, co do których w przyszłości można podejrzewać występowanie powikłań wątrobowych. W tym celu zostanie utworzony bank DNA. Obejmą one dzieci z niedoborem alfa-1-antytrypsyny oraz ich rodziny I i II stopnia prawa cywilnego (rodzice i rodzeństwo).
To badanie jest kontynuacją badania kohortowego DEFI-ALPHA (badanie opisowe kohorty dzieci z DA1AT) i miało na celu identyfikację czynników klinicznych i biologicznych, takich jak wiek w chwili rozpoznania, tryb diagnozy, zestawy wyników biopsji wątroby (jeśli są dostępne). ), przebieg kliniczny, wywiad rodzinny, obecność IUGR oraz długotrwałe leczenie.
Jedynym kryterium niewłączenia jest, w zależności od podmiotu, brak zgody dziecka i jego rodziców, brak zgody dorosłego pacjenta lub brak zgody świadka. Zostaną zebrane dane demograficzne i historia kliniczna (dla rodziców i braci/sióstr wykazujących brak DA1AT).
Obecnie w ramach „Kohorty DEFI-ALPHA” tworzona jest kohorta pacjentów z DA1AT. Ten wieloośrodkowy projekt jest realizowany przy pomocy francuskich ośrodków hepatologii dziecięcej, które regularnie obserwują pacjentów DA1AT. Obecnie zidentyfikowano już ponad 100 pacjentów DA1AT, a od września 2009 r. w kilku ośrodkach rozpoczęto zbieranie danych historycznych. Niniejsze opracowanie jest więc kontynuacją tej pracy.
W okresie 30 miesięcy łączną liczbę osób potencjalnie kwalifikujących się do badania szacuje się na około 400 (100 pacjentów i 300 związanych z pierwszym stopniem, takich jak rodzice, bracia i siostry).
Badanie to będzie promowane przez Hospices Civils de Lyon. Przed pobraniem krwi uzyskana zostanie autoryzacja właściwego organu i komisji etycznej, a także świadoma zgoda rodzin.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Amiens, Francja
- CHU d'Amiens - Hôpital Nord
-
Besançon, Francja
- CHU de Besançon
-
Bordeaux, Francja
- Hôpital Pellegrin
-
Bron, Francja
- Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon
-
Clermont-Ferrand, Francja
- CHU Estaing
-
La Tronche, Francja
- Hôpital Couple Enfant
-
Le Havre, Francja
- CHG Le HAVRE
-
Le Kremlin-Bicêtre, Francja
- AP-HP - Kremlin Bicêtre
-
Lille, Francja
- Hôpital Jeanne de Flandre
-
Marseille, Francja
- Hôpital de la Timone
-
Nancy, Francja
- Hôpital Brabois Enfants
-
Nantes, Francja
- Hôpital Mère Enfant
-
Paris, Francja
- AP-HP Hôpital Necker
-
Rennes, Francja
- Hôpital Anne de Bretagne
-
Rouen, Francja
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint-Etienne, Francja
- Hôpital Nord
-
Saint-Nazaire, Francja
- CH Saint Nazaire
-
Strasbourg, Francja
- Hopital Hautepierre
-
Toulouse, Francja
- Hopital des Enfants
-
Tours, Francja
- Centre de Pédiatrie Gatien de Clocheville
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dzieci włączone do kohorty DefiAlpha lub osoby dorosłe w wieku poniżej 18 lat w momencie włączenia do kohorty Defi-Alpha, z niedoborem alfa-1-antytrypsyny
- Beneficjenci Podmioty systemu ubezpieczeń społecznych
- Obecność podpisanej świadomej zgody (pacjenta lub rodziców) w momencie włączenia
Kryteria wyłączenia:
- Brak zgody
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Diagnostyczny
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: członków rodziny dzieci z DA1AT
|
Zostanie pobrana próbka krwi do analizy genetycznej oraz oznaczenia poziomu IL-8 w surowicy.
|
|
Eksperymentalny: dzieci z DA1AT
|
Zostanie pobrana próbka krwi do analizy genetycznej oraz oznaczenia poziomu IL-8 w surowicy.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
obecność mutacji/polimorfizmów w genach SERPINA1, Ermani i KPNB1 (z interpretacją haplotypu) u dzieci z powikłaniami wątrobowymi
Ramy czasowe: 1 dzień
|
Głównym celem badania jest porównanie częstości alleli tych polimorfizmów między (i) kohortą pacjentów z niedoborem A1AT i objawami wątrobowymi (nadciśnienie wrotne i jego powikłania, ciężka niewydolność wątroby prowadząca lub nie do przeszczepu lub wskazanie do przeszczepu wątroby transplantacji) oraz (ii) kohorta pacjentów z niedoborem A1AT bez oznak czynności wątroby.
|
1 dzień
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
pomiar i interpretacja stężenia IL-8 w surowicy
Ramy czasowe: 1 dzień
|
Pomiar i interpretacja stężenia IL-8 w surowicy u pacjentów z niedoborem A1AT.
Rzeczywiście, jedno badanie wykazało wyższy poziom IL-8 u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z surowicą zdrowych pacjentów.
Te rozważania doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że IL-8 może być markerem choroby wątroby w niedoborze A1AT.
|
1 dzień
|
|
Identyfikacja genów modyfikujących lub mutacji odpowiedzialnych za powikłania wątrobowe
Ramy czasowe: 1 rok
|
Znalezienie genów odpowiedzialnych za powikłania wątrobowe u pacjentów z niedoborem A1AT poprzez sekwencjonowanie całego egzomu
|
1 rok
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Ruiz M, Lacaille F, Berthiller J, Joly P, Dumortier J, Aumar M, Bridoux-Henno L, Jacquemin E, Lamireau T, Broue P, Rivet C, Belmalih A, Restier L, Chapuis-Cellier C, Bouchecareilh M, Lachaux A; Groupe Francophone d'Hepatologie Gastroenterologie et Nutrition Pediatriques. Liver disease related to alpha1-antitrypsin deficiency in French children: The DEFI-ALPHA cohort. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1136-1146. doi: 10.1111/liv.14035. Epub 2019 Feb 1.
- Joly P, Ruiz M, Garin R, Karatas E, Lachaux A, Restier L, Belmalih A, Renoux C, Lombard C, Dechomet M, Bouchecareilh M. A Particular SORL1 Micro-haplotype May Prevent Severe Liver Disease in a French Cohort of Alpha 1-Antitrypsin-deficient Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Sep 1;73(3):e68-e72. doi: 10.1097/MPG.0000000000003125.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Pokarmowego
- Procesy patologiczne
- Choroby Układu Oddechowego
- Choroby płuc
- Choroby wątroby
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Obrzęk podskórny
- Rozedma
- Choroby Układu Pokarmowego
- Techniki śledcze
- Prowadzenie okazów
- Techniki laboratoryjne kliniczne
- Techniki i procedury diagnostyczne
- Diagnoza
- Nakłucia
- Procedury chirurgiczne, operacyjny
- Zbiór okazów krwi
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2011.663
- ID RCB (Inny identyfikator: 2026-A01760-51)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .