Polygen Defi-Alpha: Studie av genetiske polymorfismer hos barn med alfa-1 antitrypsinmangel, inkludert i DEFI-ALPHA-kohorten (Polygen)

Mangelen på alfa-1 antitrypsin (DA1AT) er en genetisk lidelse med variabelt klinisk uttrykk, opprinnelig beskrevet hos voksne med lungeemfysempasienter. Hos barn er det den andre årsaken til neonatal kolestase etter biliær atresi og er en vanlig indikasjon for levertransplantasjon.

Flere genotyper for SERPINA1-genet som koder for alfa-1 anti-trypsin ble identifisert. De viktigste er M/M, M/Z, M/S og Z/Z, og hver genotype er nært korrelert med konsentrasjonen av blod A1AT. Estimatet for Frankrike antyder en prevalens av genotypeunderskudd Z/Z i størrelsesorden 1/6054, (9982 pasienter), som i 11 % av tilfellene har leversykdom (langvarig neonatal gulsott). Halvparten av dem vil gå mot utvikling av skrumplever med portalhypertensjon, i verste fall levertransplantasjon.

Foreløpig vet vi ikke hva som er de kliniske og genetiske faktorene som disponerer en pasients A1AT-mangel for å utvikle leverskade. Nyere studier har ført til at vi tror at polymorfismer i genet SERPINA1, så vel som i alfa-mannosidase 1 endoplasmatisk retikulum (Erman-genet) kan være en prediktiv markør for leverkomplikasjoner. Et annet mulig kandidatgen er et av importin beta (KPNB1), et protein som er involvert i eliminering av feilfoldede proteiner. Disse dataene fører til at vi foreslår studiet av genetiske polymorfismer.

Hovedmålet med studien er å sammenligne allelfrekvensene til disse polymorfismene mellom (i) en kohort av A1AT-mangelpasienter og med leversymptomer (portalhypertensjon og dens komplikasjoner, alvorlig leversvikt som fører til transplantasjon eller ikke, eller en indikasjon for lever) transplantasjon) og (ii) en kohort med A1AT-mangelpasienter uten tegn på hepatisk anrop. For å bygge denne siste kohorten, vil vi inkludere familiemedlemmene til defekte pasienter i den genetiske studien, hvorav noen sannsynligvis bærer på en defekt genotype Z/Z, men uten noen assosierte kliniske manifestasjoner. Dette vil tillate oss å lette etableringen av genotype profiler / fenotype klart identifisert, som deretter tillater en mer hensiktsmessig omsorg for barn som kan ha en slik utvikling, vi vil strebe etter å oppnå en haplotype tolkning av polymorfismer funnet.

Denne studien vil bli utført i forbindelse med DEFI-ALPHA-studien for å identifisere kliniske og biologiske prognostiske faktorer som alder ved diagnose, diagnosemetoden, resultatene av leverbiopsi (når tilgjengelig), det kliniske forløpet, familiehistorie, eksistensen av IUGR og langtidsbehandling.

De sekundære målene for studien er:

• Måling og tolkning av serum IL-8 hos pasienter med A1AT-mangel. Faktisk viste en studie en høyere IL-8 hos pasienter med ulcerøs kolitt sammenlignet med friske pasienters serum. Disse betraktningene førte til at vi antok at IL-8 kan være en markør for leversykdom ved A1AT-mangel.
• Bevaring av blodprøver for videre studier av andre gener, som i fremtiden kan mistenkes å være assosiert med forekomst av leverkomplikasjoner. Til dette skal det opprettes en DNA-bank. Det vil involvere barna med mangel på alfa-1 antitrypsin og deres familie av 1. og 2. grad i sivilrett (foreldre og søsken).

Denne studien er en fortsettelse av kohorten DEFI-ALPHA (beskrivende studie av en kohort av barn med DA1AT) og forsøkte å identifisere de kliniske og biologiske faktorene som alder ved diagnose, diagnosemodus, resultatsettene av leverbiopsien (når tilgjengelig) ), klinisk forløp, familiehistorie, tilstedeværelse av IUGR og langtidsbehandling.

Det eneste kriteriet for ikke-inkludering er, i henhold til subjektet, manglende samtykke fra barnet og dets foreldre, manglende samtykke fra den voksne pasienten, eller manglende samtykke fra vitnet. Demografiske og kliniske historiedata (for foreldre og brødre/søstre som ikke viser DA1AT) vil bli samlet inn.

For tiden blir kohorten av pasienter med DA1AT satt opp innenfor rammen av "Cohort DEFI-ALPHA." Dette multisenterprosjektet realiseres ved hjelp av franske pediatriske hepatologisentre som regelmessig følger pasienter DA1AT. I dag er over 100 pasienter DA1AT allerede identifisert, og innsamlingen av historiske data har allerede begynt på flere sentre siden september 2009. Denne studien er derfor en fortsettelse av dette arbeidet.

Over en periode på 30 måneder er det totale antallet potensielt inkluderbare forsøkspersoner estimert til rundt 400 i denne studien (100 pasienter og 300 relatert til første grad som foreldre, brødre og søstre).

Denne studien vil bli promotert av Hospices Civils de Lyon. Autorisasjon fra kompetent myndighet og den etiske komiteen vil bli innhentet samt informert samtykke fra familier før blodprøvetaking.