Polygen Defi-Alpha: onderzoek naar genetische polymorfismen bij kinderen met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, opgenomen in het DEFI-ALPHA-cohort (Polygen)

De deficiëntie van alfa-1-antitrypsine (DA1AT) is een genetische aandoening met variabele klinische expressie, aanvankelijk beschreven bij volwassenen met longemfyseempatiënten. Bij kinderen is het de tweede oorzaak van neonatale cholestase na galgangatresie en is het een algemene indicatie voor levertransplantatie.

Er werden verschillende genotypen geïdentificeerd voor het SERPINA1-gen dat codeert voor alfa-1-antitrypsine. De belangrijkste zijn M / M, M / Z, M / S en Z / Z en elk genotype is nauw gecorreleerd met de concentratie van A1AT in het bloed. De schatting voor Frankrijk suggereert een prevalentie van genotypedeficiëntie Z / Z in de orde van grootte van 1/6054 (9982 patiënten), die in 11% van de gevallen een leveraandoening hebben (langdurige neonatale geelzucht). De helft van hen zal evolueren naar de ontwikkeling van cirrose met portale hypertensie, in het slechtste geval levertransplantatie.

Momenteel weten we niet wat de klinische en genetische factoren zijn die ervoor zorgen dat een patiënt met A1AT-deficiëntie leverbeschadiging ontwikkelt. Recente studies hebben ons doen denken dat polymorfismen in het gen SERPINA1, evenals dat van het alfa-mannosidase 1 endoplasmatisch reticulum (Erman-gen) een voorspellende marker van levercomplicaties kunnen zijn. Een ander mogelijk kandidaat-gen is een van de importin beta (KPNB1), een eiwit dat betrokken is bij de eliminatie van verkeerd gevouwen eiwitten. Deze gegevens brachten ons ertoe om de studie van genetische polymorfismen voor te stellen.

Het hoofddoel van de studie is het vergelijken van de allelfrequenties van deze polymorfismen tussen (i) een cohort van patiënten met A1AT-deficiëntie en leversymptomen (portale hypertensie en de complicaties daarvan, ernstig leverfalen dat al dan niet tot transplantatie leidt, of een indicatie voor leverfalen). transplantatie) en (ii) een cohort van A1AT-deficiënte patiënten zonder tekenen van leveraandoening. Om dit laatste cohort op te bouwen, zullen we in de genetische studie de familieleden van deficiënte patiënten opnemen, van wie sommigen waarschijnlijk een tekort genotype Z / Z hebben, maar zonder enige bijbehorende klinische manifestaties. Dit zal ons in staat stellen om de vaststelling van duidelijk geïdentificeerde genotypeprofielen / fenotype te vergemakkelijken, die vervolgens een meer geschikte zorg mogelijk maken voor kinderen die een dergelijke ontwikkeling kunnen hebben. We zullen streven naar een haplotype-interpretatie van gevonden polymorfismen.

Deze studie zal worden uitgevoerd in samenwerking met de DEFI-ALPHA-studie om klinische en biologische prognostische factoren te identificeren, zoals leeftijd bij diagnose, de diagnostische modus, de resultaten van leverbiopsie (indien beschikbaar), het klinisch beloop, familiegeschiedenis, het bestaan ​​van IUGR en langdurige behandeling.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn:

• De meting en interpretatie van serum IL-8 bij A1AT-deficiënte patiënten. Eén studie toonde inderdaad een hogere IL-8 aan bij patiënten met colitis ulcerosa in vergelijking met het serum van gezonde patiënten. Deze overwegingen brachten ons ertoe te veronderstellen dat IL-8 een marker kan zijn van leverziekte bij A1AT-deficiëntie.
• Bewaring van bloedmonsters voor verder onderzoek van andere genen waarvan in de toekomst kan worden vermoed dat ze verband houden met het optreden van levercomplicaties. Hiervoor zal een DNA-bank worden opgericht. Het zal de kinderen met een tekort aan alfa-1-antitrypsine en hun familie van 1e en 2e graad burgerlijk recht (ouders en broers en zussen) betrekken.

Deze studie is een voortzetting van het cohort DEFI-ALPHA (beschrijvende studie van een cohort van kinderen met DA1AT) en trachtte de klinische en biologische factoren te identificeren, zoals leeftijd bij diagnose, diagnosemodus, de resultatensets van de leverbiopsie (indien beschikbaar ), klinisch beloop, familiegeschiedenis, de aanwezigheid van IUGR en langdurige behandeling.

Het enige criterium voor niet-opneming is volgens de proefpersoon het gebrek aan toestemming van het kind en zijn ouders, het gebrek aan toestemming van de volwassen patiënt of het gebrek aan toestemming van de getuige. Demografische en klinische geschiedenisgegevens (voor ouders en broers/zussen die geen DA1AT vertonen) zullen worden verzameld.

Momenteel wordt het cohort van patiënten met DA1AT opgezet in het kader van het "Cohort DEFI-ALPHA". Dit multicenter project wordt gerealiseerd met de hulp van Franse pediatrische hepatologiecentra die patiënten DA1AT regelmatig volgen. Vandaag zijn er al meer dan 100 DA1AT-patiënten geïdentificeerd en sinds september 2009 is in verschillende centra al begonnen met het verzamelen van historische gegevens. Dit onderzoek is dan ook een voortzetting van dit werk.

Over een periode van 30 maanden wordt het totale aantal potentieel inclusiebare proefpersonen in deze studie geschat op ongeveer 400 (100 patiënten en 300 gerelateerd aan de eerste graad zoals ouders, broers en zussen).

Deze studie zal worden gepromoot door de Hospices Civils de Lyon. Er zal toestemming van de bevoegde autoriteit en de ethische commissie worden verkregen, evenals geïnformeerde toestemming van families vóór bloedafname.