Polygen Defi-Alpha: estudio de polimorfismos genéticos en niños con deficiencia de alfa-1 antitripsina, incluidos en la cohorte DEFI-ALPHA (Polygen)

La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DA1AT) es un trastorno genético de expresión clínica variable, descrito inicialmente en pacientes adultos con enfisema pulmonar. En niños, es la segunda causa de colestasis neonatal después de la atresia biliar y es una indicación común para el trasplante hepático.

Se identificaron varios genotipos para el gen SERPINA1 que codifica para alfa-1 antitripsina. Los principales son M/M, M/Z, M/S y Z/Z y cada genotipo está estrechamente relacionado con la concentración de A1AT en sangre. La estimación para Francia sugiere una prevalencia de genotipo deficitario Z/Z del orden de 1/6054, (9982 pacientes), que en el 11% de los casos, presentan enfermedad hepática (ictericia neonatal prolongada). La mitad de ellos avanzará hacia el desarrollo de cirrosis con hipertensión portal, en el peor de los casos trasplante hepático.

Actualmente, no sabemos cuáles son los factores clínicos y genéticos que predisponen a un paciente con deficiencia de A1AT a desarrollar daño hepático. Estudios recientes nos han hecho pensar que los polimorfismos en el gen SERPINA1, así como el del retículo endoplásmico alfa-manosidasa 1 (gen Erman) podrían ser un marcador predictivo de complicaciones hepáticas. Otro posible gen candidato es uno de la importina beta (KPNB1), una proteína involucrada en la eliminación de proteínas mal plegadas. Estos datos nos llevan a proponer el estudio de los polimorfismos genéticos.

El objetivo principal del estudio es comparar las frecuencias alélicas de estos polimorfismos entre (i) una cohorte de pacientes deficientes en A1AT y con síntomas hepáticos (hipertensión portal y sus complicaciones, insuficiencia hepática grave que requiere o no trasplante, o indicación de trasplante hepático). trasplante) y (ii) una cohorte de pacientes con deficiencia de A1AT sin signos de llamada hepática. Para construir esta última cohorte, incluiremos en el estudio genético a los familiares de pacientes deficientes, algunos de los cuales probablemente portarán un genotipo deficitario Z/Z pero sin manifestaciones clínicas asociadas. Esto nos permitirá facilitar el establecimiento de perfiles genotípicos/fenotípicos claramente identificados, que luego permitan una atención más adecuada a los niños que puedan tener tal desarrollo, nos esforzaremos en lograr una interpretación haplotípica de los polimorfismos encontrados.

Este estudio se realizará en asociación con el estudio DEFI-ALPHA para identificar factores pronósticos clínicos y biológicos como la edad al momento del diagnóstico, el modo de diagnóstico, los resultados de la biopsia hepática (cuando esté disponible), el curso clínico, los antecedentes familiares, la existencia de RCIU y tratamiento a largo plazo.

Los objetivos secundarios del estudio son:

• La medición e interpretación de IL-8 sérica en pacientes con deficiencia de A1AT. De hecho, un estudio mostró una IL-8 más alta en pacientes con colitis ulcerosa en comparación con el suero de pacientes sanos. Estas consideraciones nos llevaron a plantear la hipótesis de que la IL-8 puede ser un marcador de enfermedad hepática en la deficiencia de A1AT.
• Preservación de muestras de sangre para el estudio adicional de otros genes, que en el futuro pueden ser sospechosos de estar asociados con la aparición de complicaciones hepáticas. Para ello, se creará un banco de ADN. Involucrará a los niños con deficiencia de alfa-1 antitripsina y su familia de 1° y 2° grado civil (padres y hermanos).

Este estudio es una continuación de la cohorte DEFI-ALPHA (estudio descriptivo de una cohorte de niños con DA1AT) y buscó identificar los factores clínicos y biológicos como la edad al diagnóstico, el modo de diagnóstico, los conjuntos de resultados de la biopsia hepática (cuando esté disponible ), evolución clínica, antecedentes familiares, presencia de RCIU y tratamiento a largo plazo.

El único criterio de no inclusión es, según el sujeto, la falta de consentimiento del niño y sus padres, la falta de consentimiento del paciente adulto o la falta de consentimiento del testigo. Se recopilarán datos demográficos y de historia clínica (para padres y hermanos que no presenten DA1AT).

Actualmente se está configurando la cohorte de pacientes con DA1AT en el marco de la “Cohorte DEFI-ALPHA”. Este proyecto multicéntrico se realiza con la ayuda de los centros de hepatología pediátrica franceses que siguen regularmente a los pacientes DA1AT. A día de hoy ya se han identificado más de 100 pacientes DA1AT y ya se ha iniciado la recogida de datos históricos en varios centros desde septiembre de 2009. Este estudio es, por tanto, una continuación de este trabajo.

Durante un período de 30 meses, el número total de sujetos potencialmente incluidos se estima en alrededor de 400 en este estudio (100 pacientes y 300 relacionados en primer grado, como padres, hermanos y hermanas).

Este estudio será promovido por los Hospices Civils de Lyon. Se obtendrá la autorización de la autoridad competente y del comité de ética, así como el consentimiento informado de las familias antes de la toma de sangre.