Polygeeni Defi-Alfa: Geneettisten polymorfismien tutkimus lapsilla, joilla on alfa-1-antitrypsiinin puutos, sisältyy DEFI-ALPHA-kohorttiin (Polygen)
POLYGEN DEFI-ALPHA: Geneettisten polymorfismien tutkimus lapsilla, joilla on alfa-1-antitrypsiinin puutos, sisältyy DEFI-ALPHA-kohorttiin
Alfa-1-antitrypsiinin (DA1AT) puutos on geneettinen häiriö, jolla on vaihteleva kliininen ilmentyminen, ja se kuvattiin alun perin aikuisilla, joilla on keuhkoemfyseemapotilaita. Lapsilla se on toinen vastasyntyneen kolestaasin aiheuttaja sappien atresian jälkeen ja on yleinen indikaatio maksansiirrolle.
Alfa-1-antitrypsiiniä koodaavalle SERPINA1-geenille tunnistettiin useita genotyyppejä. Tärkeimmät ovat M / M, M / Z, M / S ja Z / Z, ja jokainen genotyyppi korreloi läheisesti veren A1AT-pitoisuuden kanssa. Ranskaa koskeva arvio viittaa genotyyppivajeen Z/Z esiintyvyyteen luokkaa 1/6054 (9982 potilasta), joilla 11 %:lla tapauksista on maksasairaus (pitkittynyt vastasyntyneen keltaisuus). Puolet heistä siirtyy kohti portaaliverenpainetautiin liittyvän kirroosin kehittymistä, pahimmillaan maksansiirtoa.
Tällä hetkellä emme tiedä, mitkä ovat kliiniset ja geneettiset tekijät, jotka altistavat potilaan A1AT-puutokselle maksavaurion. Viimeaikaiset tutkimukset ovat saaneet meidät ajattelemaan, että SERPINA1-geenin polymorfismit sekä alfa-mannosidaasi 1:n endoplasmisen retikulumin (Erman-geeni) polymorfismit voivat olla maksakomplikaatioiden ennustava merkki. Toinen mahdollinen ehdokasgeeni on yksi importiini beeta (KPNB1), proteiini, joka osallistuu väärin laskostuneiden proteiinien eliminointiin. Nämä tiedot saavat meidät ehdottamaan geneettisten polymorfismien tutkimusta.
Tutkimuksen päätavoitteena on verrata näiden polymorfismien alleelitaajuuksia (i) A1AT-puutospotilaiden kohortin ja maksaoireiden (portaalihypertensio ja sen komplikaatiot, vaikea maksan vajaatoiminta, joka johtaa siirtoon tai ei, tai indikaatio maksan hoitoon) välillä. elinsiirto) ja (ii) kohortti A1AT-puutteellisia potilaita, joilla ei ole merkkejä maksakutsusta. Tämän viimeisen kohortin rakentamiseksi sisällytämme geneettiseen tutkimukseen puutteellisten potilaiden perheenjäsenet, joista osalla on todennäköisesti alijäämägenotyyppi Z/Z, mutta ilman siihen liittyviä kliinisiä ilmenemismuotoja. Tämän avulla voimme helpottaa selkeästi tunnistettujen genotyyppiprofiilien / fenotyypin luomista, mikä mahdollistaa sopivamman hoidon lapsille, joilla saattaa olla tällainen kehitys, pyrimme saavuttamaan haplotyyppitulkinta löydetyistä polymorfismista.
Tämä tutkimus suoritetaan yhdessä DEFI-ALPHA-tutkimuksen kanssa kliinisen ja biologisen prognostisten tekijöiden tunnistamiseksi, kuten ikä diagnoosin yhteydessä, diagnostinen tapa, maksabiopsian tulokset (jos saatavilla), kliininen kulku, sukuhistoria, IUGR ja pitkäkestoinen hoito.
Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:
- Seerumin IL-8:n mittaus ja tulkinta A1AT-puutteellisilla potilailla. Itse asiassa yksi tutkimus osoitti korkeamman IL-8:n potilailla, joilla oli haavainen paksusuolitulehdus, verrattuna terveiden potilaiden seerumiin. Nämä pohdinnat saivat meidät olettamaan, että IL-8 voi olla maksasairauden merkki A1AT-puutteessa.
- Verinäytteiden säilyttäminen muiden geenien jatkotutkimuksia varten, joiden voidaan tulevaisuudessa epäillä liittyvän maksakomplikaatioiden esiintymiseen. Tätä varten perustetaan DNA-pankki. Siihen osallistuvat lapset, joilla on alfa-1-antitrypsiinin puutos, ja heidän siviilioikeuden 1. ja 2. asteen perhe (vanhemmat ja sisarukset).
Tämä tutkimus on jatkoa kohortille DEFI-ALPHA (kuvaava tutkimus DA1AT-tautia sairastavien lasten kohortista), ja sen tarkoituksena oli tunnistaa kliiniset ja biologiset tekijät, kuten ikä diagnoosin yhteydessä, diagnoositapa, maksabiopsian tulossarjat (jos saatavilla). ), kliininen kulku, sukuhistoria, IUGR:n esiintyminen ja pitkäaikainen hoito.
Ainoa hyväksymättä jättämisen kriteeri on tutkittavan mukaan lapsen ja hänen vanhempiensa suostumuksen puute, aikuisen potilaan suostumuksen puute tai todistajan suostumuksen puuttuminen. Demografiset ja kliiniset historiatiedot (vanhemmilta ja veljiltä/sisarilta, joilla ei ole DA1AT:ta) kerätään.
Tällä hetkellä DA1AT-potilaiden kohorttia perustetaan "DEFI-ALPHA-kohortin" puitteissa. Tämä monikeskusprojekti toteutetaan ranskalaisten lasten hepatologiakeskusten avulla, jotka seuraavat säännöllisesti DA1AT-potilaita. Nykyään DA1AT-potilaita on jo tunnistettu yli 100, ja historiallisten tietojen kerääminen on jo aloitettu useissa keskuksissa syyskuusta 2009 lähtien. Tämä tutkimus on siis jatkoa tälle työlle.
30 kuukauden ajanjakson aikana mahdollisesti mukaan otettavien koehenkilöiden kokonaismääräksi arvioidaan tässä tutkimuksessa noin 400 (100 potilasta ja 300 ensimmäisen asteen potilasta, kuten vanhemmat, veljet ja sisaret).
Tätä tutkimusta edistää Hospices Civils de Lyon. Ennen verinäytteenottoa hankitaan toimivaltaisen viranomaisen ja eettisen toimikunnan lupa sekä perheiltä tietoinen suostumus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Amiens, Ranska
- CHU d'Amiens - Hôpital Nord
-
Besançon, Ranska
- CHU de Besançon
-
Bordeaux, Ranska
- Hôpital Pellegrin
-
Bron, Ranska
- Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon
-
Clermont-Ferrand, Ranska
- CHU Estaing
-
La Tronche, Ranska
- Hôpital Couple Enfant
-
Le Havre, Ranska
- CHG Le HAVRE
-
Le Kremlin-Bicêtre, Ranska
- AP-HP - Kremlin Bicêtre
-
Lille, Ranska
- Hôpital Jeanne de Flandre
-
Marseille, Ranska
- Hôpital de la Timone
-
Nancy, Ranska
- Hôpital Brabois Enfants
-
Nantes, Ranska
- Hôpital Mère Enfant
-
Paris, Ranska
- AP-HP Hôpital Necker
-
Rennes, Ranska
- Hôpital Anne de Bretagne
-
Rouen, Ranska
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint-Etienne, Ranska
- Hôpital Nord
-
Saint-Nazaire, Ranska
- CH Saint Nazaire
-
Strasbourg, Ranska
- Hopital Hautepierre
-
Toulouse, Ranska
- Hopital des Enfants
-
Tours, Ranska
- Centre de Pédiatrie Gatien de Clocheville
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- DefiAlpha-kohorttiin kuuluvat lapset tai alle 18-vuotiaat aikuiset Defi-Alpha-kohorttiin sisällyttämishetkellä, joilla on alfa-1-antitrypsiinin puutos
- Edunsaajat, jotka kuuluvat sosiaaliturvajärjestelmään
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus (potilas tai vanhemmat) läsnäolohetkellä
Poissulkemiskriteerit:
- Suostumuksen puute
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: lapsiperheen jäsenet, joilla on DA1AT
|
Verinäyte otetaan geneettistä analyysiä ja seerumin IL-8:n mittausta varten.
|
|
Kokeellinen: lapset, joilla on DA1AT
|
Verinäyte otetaan geneettistä analyysiä ja seerumin IL-8:n mittausta varten.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
mutaatioiden/polymorfismien esiintyminen geeneissä SERPINA1, Ermani ja KPNB1 (haplotyyppitulkinnalla) lapsilla, joilla on maksakomplikaatioita
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Tutkimuksen päätavoitteena on verrata näiden polymorfismien alleelitaajuuksia (i) A1AT-puutospotilaiden kohortin ja maksaoireiden (portaalihypertensio ja sen komplikaatiot, vaikea maksan vajaatoiminta, joka johtaa siirtoon tai ei, tai indikaatio maksan hoitoon) välillä. elinsiirto) ja (ii) kohortti A1AT-puutteellisia potilaita, joilla ei ole merkkejä maksakutsusta.
|
1 päivä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
seerumin IL-8:n mittaus ja tulkinta
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Seerumin IL-8:n mittaus ja tulkinta A1AT-puutteellisilla potilailla.
Itse asiassa yksi tutkimus osoitti korkeamman IL-8:n potilailla, joilla oli haavainen paksusuolitulehdus, verrattuna terveiden potilaiden seerumiin.
Nämä pohdinnat saivat meidät olettamaan, että IL-8 voi olla maksasairauden merkki A1AT-puutteessa.
|
1 päivä
|
|
Maksakomplikaatioista vastuussa olevien muuntajageenien tai mutaatioiden tunnistaminen
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Etsi geenejä, jotka ovat vastuussa maksakomplikaatioista A1AT-puutteellisilla potilailla sekvensoimalla koko eksomi
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ruiz M, Lacaille F, Berthiller J, Joly P, Dumortier J, Aumar M, Bridoux-Henno L, Jacquemin E, Lamireau T, Broue P, Rivet C, Belmalih A, Restier L, Chapuis-Cellier C, Bouchecareilh M, Lachaux A; Groupe Francophone d'Hepatologie Gastroenterologie et Nutrition Pediatriques. Liver disease related to alpha1-antitrypsin deficiency in French children: The DEFI-ALPHA cohort. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1136-1146. doi: 10.1111/liv.14035. Epub 2019 Feb 1.
- Joly P, Ruiz M, Garin R, Karatas E, Lachaux A, Restier L, Belmalih A, Renoux C, Lombard C, Dechomet M, Bouchecareilh M. A Particular SORL1 Micro-haplotype May Prevent Severe Liver Disease in a French Cohort of Alpha 1-Antitrypsin-deficient Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Sep 1;73(3):e68-e72. doi: 10.1097/MPG.0000000000003125.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Patologiset prosessit
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Maksasairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Ihonalainen emfyseema
- Emfyseema
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Tutkintatekniikat
- Näytteenkäsittely
- Kliiniset laboratoriotekniikat
- Diagnostiikkatekniikat ja menettelyt
- Diagnoosi
- Puhkaisut
- Kirurgiset toimenpiteet, operatiivinen
- Verinäytteen kokoelma
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2011.663
- ID RCB (Muu tunniste: 2026-A01760-51)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .