Polygen Defi-Alpha: Estudo de Polimorfismos Genéticos em Crianças com Deficiência de Alfa-1 Antitripsina, Incluídas na Coorte DEFI-ALPHA (Polygen)
POLYGEN DEFI-ALPHA: Estudo de Polimorfismos Genéticos em Crianças com Deficiência de Alfa-1 Antitripsina, Incluídas na Coorte DEFI-ALPHA
A deficiência de alfa-1 antitripsina (DA1AT) é uma desordem genética de expressão clínica variável, inicialmente descrita em adultos com enfisema pulmonar. Em crianças, é a segunda causa de colestase neonatal após a atresia biliar e é uma indicação comum de transplante hepático.
Vários genótipos para o gene SERPINA1 que codifica para alfa-1 anti-tripsina foram identificados. Os principais são M/M, M/Z, M/S e Z/Z e cada genótipo está intimamente relacionado com a concentração de A1AT no sangue. A estimativa para a França sugere uma prevalência de déficit de genótipo Z/Z da ordem de 1/6.054, (9.982 pacientes), que em 11% dos casos, apresentam doença hepática (icterícia neonatal prolongada). Metade deles avançará para o desenvolvimento de cirrose com hipertensão portal, na pior das hipóteses, transplante de fígado.
Atualmente, não sabemos quais são os fatores clínicos e genéticos que predispõem um paciente com deficiência de A1AT a desenvolver danos hepáticos. Estudos recentes nos levaram a pensar que polimorfismos no gene SERPINA1, bem como no retículo endoplasmático alfa-manosidase 1 (gene Erman) poderiam ser um marcador preditivo de complicações hepáticas. Outro possível gene candidato é o da importina beta (KPNB1), uma proteína envolvida na eliminação de proteínas mal dobradas. Esses dados nos levam a propor o estudo de polimorfismos genéticos.
O principal objetivo do estudo é comparar as frequências alélicas desses polimorfismos entre (i) uma coorte de pacientes com deficiência de A1AT e com sintomas hepáticos (hipertensão portal e suas complicações, insuficiência hepática grave levando ou não a transplante, ou indicação de transplante hepático transplante) e (ii) uma coorte de pacientes com deficiência de A1AT sem sinais de chamada hepática. Para construir esta última coorte, iremos incluir no estudo genético os familiares de doentes deficientes, alguns dos quais provavelmente portadores de um genótipo deficitário Z/Z mas sem quaisquer manifestações clínicas associadas. Isso nos permitirá facilitar o estabelecimento de perfis genótipos/fenótipos claramente identificados, que então permitam um atendimento mais adequado às crianças que possam apresentar tal desenvolvimento, nos esforçaremos para alcançar uma interpretação haplográfica dos polimorfismos encontrados.
Este estudo será realizado em associação com o estudo DEFI-ALPHA para identificar fatores prognósticos clínicos e biológicos como a idade ao diagnóstico, o modo diagnóstico, os resultados da biópsia hepática (quando disponível), o curso clínico, a história familiar, a existência de IUGR e tratamento a longo prazo.
Os objetivos secundários do estudo são:
- A medição e interpretação da IL-8 sérica em pacientes com deficiência de A1AT. De fato, um estudo mostrou um nível mais alto de IL-8 em pacientes com colite ulcerosa em comparação com o soro de pacientes saudáveis. Essas considerações nos levaram a levantar a hipótese de que a IL-8 pode ser um marcador de doença hepática na deficiência de A1AT.
- Preservação de amostras de sangue para estudo posterior de outros genes, que futuramente podem ser suspeitos de estarem associados à ocorrência de complicações hepáticas. Para isso, será criado um banco de DNA. Envolverá as crianças com deficiência de alfa-1 antitripsina e seus familiares de 1º e 2º grau civil (pais e irmãos).
Este estudo é uma continuação da coorte DEFI-ALPHA (estudo descritivo de uma coorte de crianças com DA1AT) e buscou identificar os fatores clínicos e biológicos como idade ao diagnóstico, modo de diagnóstico, conjuntos de resultados da biópsia hepática (quando disponível ), evolução clínica, história familiar, presença de RCIU e tratamento prolongado.
O único critério de não inclusão é, segundo o sujeito, a falta de consentimento da criança e de seus pais, a falta de consentimento do paciente adulto ou a falta de consentimento da testemunha. Serão coletados dados demográficos e de história clínica (para pais e irmãos/irmãs sem DA1AT).
Atualmente, a coorte de pacientes com DA1AT está sendo montada no âmbito da "Coorte DEFI-ALPHA". Este projeto multicêntrico é realizado com a ajuda de centros franceses de hepatologia pediátrica que acompanham regularmente os pacientes DA1AT. Hoje, mais de 100 pacientes DA1AT já foram identificados, e a coleta de dados históricos já começou em vários centros desde setembro de 2009. Este estudo é, portanto, uma continuação deste trabalho.
Em um período de 30 meses, o número total de sujeitos potencialmente inclusivos é estimado em cerca de 400 neste estudo (100 pacientes e 300 parentes de primeiro grau, como pais, irmãos e irmãs).
Este estudo será promovido pelos Hospices Civils de Lyon. A autorização da autoridade competente e do comitê de ética será obtida, bem como o consentimento informado das famílias antes da coleta de sangue.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amiens, França
- CHU d'Amiens - Hôpital Nord
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Besançon, França
- CHU de Besançon
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Bordeaux, França
- Hôpital Pellegrin
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Bron, França
- Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon
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Clermont-Ferrand, França
- CHU Estaing
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La Tronche, França
- Hôpital Couple Enfant
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Le Havre, França
- CHG Le HAVRE
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Le Kremlin-Bicêtre, França
- AP-HP - Kremlin Bicêtre
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Lille, França
- Hôpital Jeanne de Flandre
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Marseille, França
- Hôpital de la Timone
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Nancy, França
- Hôpital Brabois Enfants
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Nantes, França
- Hôpital Mère Enfant
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Paris, França
- AP-HP Hôpital Necker
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Rennes, França
- Hôpital Anne de Bretagne
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Rouen, França
- Hôpital Charles Nicolle
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Saint-Etienne, França
- Hôpital Nord
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Saint-Nazaire, França
- CH Saint Nazaire
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Strasbourg, França
- Hopital Hautepierre
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Toulouse, França
- Hopital des Enfants
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Tours, França
- Centre de Pédiatrie Gatien de Clocheville
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Crianças incluídas na coorte DefiAlpha ou adultos com menos de 18 anos no momento da inclusão na coorte Defi-Alpha, com deficiência de alfa-1 antitripsina
- Beneficiários sujeitos de um regime de segurança social
- Presença de consentimento informado assinado (paciente ou pais) no momento da inclusão
Critério de exclusão:
- Falta de consentimento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: membros da família de crianças com um DA1AT
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Será realizada coleta de sangue para análise genética e dosagem de IL-8 sérica.
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Experimental: crianças com DA1AT
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Será realizada coleta de sangue para análise genética e dosagem de IL-8 sérica.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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presença de mutações/polimorfismos nos genes SERPINA1, Ermani e KPNB1 (com interpretação do haplótipo) em crianças com complicações hepáticas
Prazo: 1 dia
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O principal objetivo do estudo é comparar as frequências alélicas desses polimorfismos entre (i) uma coorte de pacientes com deficiência de A1AT e com sintomas hepáticos (hipertensão portal e suas complicações, insuficiência hepática grave levando ou não a transplante, ou indicação de transplante hepático transplante) e (ii) uma coorte de pacientes com deficiência de A1AT sem sinais de chamada hepática.
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1 dia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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medição e interpretação da IL-8 sérica
Prazo: 1 dia
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A medição e interpretação da IL-8 sérica em pacientes com deficiência de A1AT.
De fato, um estudo mostrou um nível mais alto de IL-8 em pacientes com colite ulcerosa em comparação com o soro de pacientes saudáveis.
Essas considerações nos levaram a levantar a hipótese de que a IL-8 pode ser um marcador de doença hepática na deficiência de A1AT.
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1 dia
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Identificação de genes modificadores ou mutações responsáveis por complicações hepáticas
Prazo: 1 ano
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Encontre genes responsáveis por complicações hepáticas em pacientes com deficiência de A1AT sequenciando todo o exoma
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ruiz M, Lacaille F, Berthiller J, Joly P, Dumortier J, Aumar M, Bridoux-Henno L, Jacquemin E, Lamireau T, Broue P, Rivet C, Belmalih A, Restier L, Chapuis-Cellier C, Bouchecareilh M, Lachaux A; Groupe Francophone d'Hepatologie Gastroenterologie et Nutrition Pediatriques. Liver disease related to alpha1-antitrypsin deficiency in French children: The DEFI-ALPHA cohort. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1136-1146. doi: 10.1111/liv.14035. Epub 2019 Feb 1.
- Joly P, Ruiz M, Garin R, Karatas E, Lachaux A, Restier L, Belmalih A, Renoux C, Lombard C, Dechomet M, Bouchecareilh M. A Particular SORL1 Micro-haplotype May Prevent Severe Liver Disease in a French Cohort of Alpha 1-Antitrypsin-deficient Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Sep 1;73(3):e68-e72. doi: 10.1097/MPG.0000000000003125.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Processos Patológicos
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Doenças do Fígado
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Enfisema subcutâneo
- Enfisema
- Doenças do aparelho digestivo
- Técnicas de investigação
- Manipulação de amostras
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Perfurações
- Procedimentos cirúrgicos, operatórios
- Coleção de amostras de sangue
Outros números de identificação do estudo
- 2011.663
- ID RCB (Outro identificador: 2026-A01760-51)
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