Rozpustné receptory pro pokročilé glykační koncové produkty a PCI

Koncové produkty pokročilé glykace (AGE) jsou ireverzibilní adukty vzniklé neenzymatickou glykací a oxidací proteinů, lipidů a nukleových kyselin. 1-4 AGE interaguje se třemi typy buněčných receptorů pro koncové produkty pokročilé glykace (RAGE), konkrétně s RAGE plné délky, N-zkrácenými a C-zkrácenými rozpustnými receptory pro AGE (sRAGE). Interakce RAGE plné délky s AGE zvyšuje expresi adhezních molekul, včetně solubilní vaskulární buněčné adhezní molekuly-1 (sVCAM-1) a cytokinového tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α) aktivace nukleárního faktoru kappa B (NFκB ), což zase zvyšuje expresi prozánětlivých genů pro adhezní molekuly a cytokiny a tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS). Funkce N-zkráceného RAGE je špatně pochopena. sRAGE není vázán na membránu a cirkuluje v plazmě. SRAGE, který působí jako návnada pro ligandy RAGE (AGE), soutěží s RAGE plné délky o vazbu ligandu. V důsledku toho hraje sRAGE ochrannou roli tím, že brání aktivaci RAGE plné délky.

Adhezní molekuly, cytokiny a ROS se podílejí na rozvoji a progresi aterosklerózy a nestability lézí. Na vzniku aterosklerózy u diabetu se podílí osa AGE a RAGE. Balónkové poškození v krční tepně a denudace endotelu na zvířecích modelech zvyšuje hladiny RAGE a AGE v arteriální stěně a způsobuje neointimální hyperplazii. Léčba sRAGE na zvířecích modelech snižuje neointimální růst, snižuje proliferaci a migraci buněk hladkého svalstva a expresi extracelulární matrix. sRAGE redukuje aterosklerotické léze u Apo-E -/- myší a tento účinek je spojen se snížením aortálního VCAM-1 a tkáňového faktoru.

Nedávno jsme prokázali, že hladiny sRAGE v séru jsou nižší, zatímco hladiny AGE, sVCAM-1 a TNF-a v séru jsou vyšší u subjektů s NSTEMI ve srovnání se zdravými kontrolami 31. Dále jsme ukázali, že pacienti s NSTEMI, kteří podstoupili PCI s implantací BMS a po šesti měsících se u nich rozvinula restenóza po PCI, měli nižší sérové ​​hladiny sRAGE ve srovnání s těmi, kteří tak neučinili 30. V navrhované studii očekáváme, že zjistíme, že u všech pacientů s velmi nízkými hladinami sRAGE v séru, kteří dostávají buď BMS, se rozvine restenóza po PCI, zatímco u pacientů s velmi nízkými hladinami sRAGE v séru, kteří dostávají DES, se zvýší míra restenózy po PCI. Navíc ti pacienti s vysokými hladinami sRAGE, kteří dostávají buď BMS nebo DES, budou mít sníženou míru restenózy.

Tato studie má klinický význam, protože v naší předchozí studii (McNair et al, 2010) jsme prokázali, že nízké hladiny sRAGE v séru jsou spojeny se 100% restenózou po implantaci BMS. V těchto situacích bude implantace DES velmi přínosná.