Oplosbare receptoren voor geavanceerde glycatie-eindproducten en PCI

Geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE) zijn onomkeerbare adducten die worden gevormd uit de niet-enzymatische glycatie en oxidatie van eiwitten, lipiden en nucleïnezuren. 1-4 AGE interageert met drie soorten celreceptoren voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE), namelijk RAGE van volledige lengte, N-afgeknotte en C-afgeknotte oplosbare receptoren voor AGE (sRAGE). De interactie van volledige RAGE met AGE verhoogt de expressie van adhesiemoleculen, waaronder oplosbaar vasculair celadhesiemolecuul-1 (sVCAM-1) en de cytokine tumornecrosefactor-α (TNF-α) activering van nucleaire factor kappa B (NFκB ) wat op zijn beurt de expressie van pro-inflammatoire genen voor adhesiemoleculen en cytokines verhoogt, en het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS). De functie van N-afgeknotte RAGE wordt slecht begrepen. sRAGE is niet membraangebonden en circuleert in het plasma. sRAGE fungeert als lokaas voor RAGE-liganden (AGE) en concurreert met RAGE van volledige lengte voor ligandbinding. Bijgevolg speelt sRAGE een beschermende rol door activering van volledige RAGE te voorkomen.

Adhesiemoleculen, cytokines en ROS zijn betrokken bij de ontwikkeling en progressie van atherosclerose en laesie-instabiliteit. De AGE- en RAGE-as is betrokken bij de ontwikkeling van atherosclerose bij diabetes. Ballonbeschadiging in halsslagader en endotheliale denudatie in diermodellen verhoogt de niveaus van RAGE en AGE in de arteriële wand en produceert neointimale hyperplasie. Behandeling met sRAGE in diermodellen vermindert de groei van neo-intima, vermindert de proliferatie en migratie van gladde spiercellen en de expressie van extracellulaire matrix. sRAGE vermindert de atherosclerotische laesies in Apo-E -/- muizen en dit effect wordt geassocieerd met een afname van aorta VCAM-1 en weefselfactor.

Onlangs hebben we aangetoond dat de serumspiegels van sRAGE lager zijn, terwijl de serumspiegels van AGE, sVCAM-1 en TNF-α hoger zijn bij proefpersonen met NSTEMI in vergelijking met gezonde controles 31. Verder hebben we aangetoond dat de NSTEMI-patiënten, die PCI met BMS-implantatie ondergingen en post-PCI-restenose ontwikkelden na zes maanden, lagere serumspiegels van sRAGE hadden in vergelijking met degenen die dat niet deden. In de voorgestelde studie verwachten we dat alle patiënten met zeer lage serumspiegels van sRAGE die ofwel een BMS krijgen, post-PCI-restenose ontwikkelen, terwijl patiënten met zeer lage serumspiegels van sRAGE die DES krijgen een hoger percentage post-PCI-restenose krijgen. Bovendien zullen die patiënten met hoge niveaus van sRAGE die ofwel BMS of DES krijgen, een verminderde mate van restenose hebben.

Deze studie heeft klinische betekenis omdat we in onze vorige studie (McNair et al, 2010) hebben aangetoond dat lage serumspiegels van sRAGE geassocieerd zijn met 100% restenose na BMS-implantatie. In deze situaties zal DES-implantatie zeer nuttig zijn.