Lösliche Rezeptoren für Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation und PCI

Advanced Glycation End Products (AGE) sind irreversible Addukte, die durch die nicht-enzymatische Glykierung und Oxidation von Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren entstehen. 1-4 AGE interagiert mit drei Arten von Zellrezeptoren für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE), nämlich RAGE in voller Länge sowie N-verkürzte und C-verkürzte lösliche Rezeptoren für AGE (sRAGE). Die Wechselwirkung von RAGE in voller Länge mit AGE erhöht die Expression von Adhäsionsmolekülen, einschließlich des löslichen Gefäßzelladhäsionsmoleküls 1 (sVCAM-1) und der Aktivierung des Zytokins Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) des Kernfaktors Kappa B (NFκB). ), was wiederum die Expression proinflammatorischer Gene für Adhäsionsmoleküle und Zytokine sowie die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erhöht. Die Funktion von N-trunkiertem RAGE ist kaum verstanden. sRAGE ist nicht membrangebunden und zirkuliert im Plasma. Als Lockvogel für RAGE-Liganden (AGE) konkurriert sRAGE mit RAGE voller Länge um die Ligandenbindung. Folglich spielt sRAGE eine schützende Rolle, indem es die Aktivierung von RAGE in voller Länge verhindert.

Adhäsionsmoleküle, Zytokine und ROS sind an der Entstehung und dem Fortschreiten von Atherosklerose und Läsionsinstabilität beteiligt. Die AGE- und RAGE-Achse ist an der Entstehung von Arteriosklerose bei Diabetes beteiligt. Eine Ballonverletzung in der Halsschlagader und eine Endotheldenudation in Tiermodellen erhöhen den RAGE- und AGE-Spiegel in der Arterienwand und führen zu neointimaler Hyperplasie. Die Behandlung mit sRAGE in Tiermodellen reduziert das neointimale Wachstum, verringert die Proliferation und Migration glatter Muskelzellen sowie die Expression der extrazellulären Matrix. sRAGE reduziert die atherosklerotischen Läsionen in Apo-E -/- Mäusen und dieser Effekt ist mit einer Abnahme des Aorten-VCAM-1 und des Gewebefaktors verbunden.

Kürzlich haben wir gezeigt, dass die Serumspiegel von sRAGE niedriger sind, während die Serumspiegel von AGE, sVCAM-1 und TNF-α bei Personen mit NSTEMI im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen höher sind 31. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die NSTEMI-Patienten, die sich einer PCI mit BMS-Implantation unterzogen und nach sechs Monaten eine Post-PCI-Restenose entwickelten, niedrigere sRAGE-Serumspiegel aufwiesen als diejenigen, die keine 30 erhielten. In der vorgeschlagenen Studie erwarten wir, dass alle Patienten mit sehr niedrigen sRAGE-Serumspiegeln, die entweder ein BMS erhalten, eine Post-PCI-Restenose entwickeln, während Patienten mit sehr niedrigen sRAGE-Serumspiegeln, die DES erhalten, eine erhöhte Rate an Post-PCI-Restenosen entwickeln. Darüber hinaus weisen Patienten mit hohen sRAGE-Werten, die entweder BMS oder DES erhalten, eine geringere Restenoserate auf.

Diese Studie ist von klinischer Bedeutung, da wir in unserer vorherigen Studie (McNair et al., 2010) gezeigt haben, dass niedrige sRAGE-Serumspiegel mit einer 100-prozentigen Restenose nach der BMS-Implantation verbunden sind. In diesen Situationen ist die DES-Implantation von großem Nutzen.