Løselige reseptorer for avanserte glykeringssluttprodukter og PCI

Advanced glycation end products (AGE) er irreversible addukter dannet fra ikke-enzymatisk glykering og oksidasjon av proteiner, lipider og nukleinsyrer. 1-4 AGE interagerer med tre typer cellereseptorer for avanserte glykeringssluttprodukter (RAGE), nemlig full-lengde RAGE, N-trunkerte og C-trunkerte oppløselige reseptorer for AGE (sRAGE). Interaksjonen av full-lengde RAGE med AGE øker uttrykket av adhesjonsmolekyler, inkludert løselig vaskulær celleadhesjonsmolekyl-1 (sVCAM-1) og cytokintumornekrosefaktor-α (TNF-α) aktivering av kjernefaktor kappa B (NFκB) ) som igjen øker ekspresjonen av proinflammatoriske gener for adhesjonsmolekyler og cytokiner, og generering av reaktive oksygenarter (ROS). Funksjonen til N-trunkert RAGE er dårlig forstått. sRAGE er ikke membranbundet og sirkulerer i plasma. Fungerer som et lokkemiddel for RAGE-ligander (AGE), sRAGE konkurrerer med RAGE i full lengde for ligandbinding. Følgelig spiller sRAGE en beskyttende rolle ved å forhindre aktivering av full-lengde RAGE.

Adhesjonsmolekyler, cytokiner og ROS er involvert i utviklingen og progresjonen av aterosklerose og lesjonsustabilitet. AGE og RAGE-aksen er involvert i utviklingen av aterosklerose ved diabetes. Ballongskade i halspulsåren og endotelavbrudd i dyremodeller øker nivåene av RAGE og AGE i arterieveggen og produserer neointimal hyperplasi. Behandling med sRAGE i dyremodeller reduserer neointimal vekst, reduserer glattmuskelcelleproliferasjon og migrasjon, og ekspresjon av ekstracellulær matrise. sRAGE reduserer de aterosklerotiske lesjonene i Apo-E -/- mus, og denne effekten er assosiert med en reduksjon i aorta VCAM-1 og vevsfaktor.

Nylig har vi vist at nivåene av serum sRAGE er lavere mens serumnivåene av AGE, sVCAM-1 og TNF-α er høyere hos personer med NSTEMI sammenlignet med friske kontroller 31. Videre har vi vist at NSTEMI-pasientene, som gjennomgikk PCI med BMS-implantasjon og utviklet post-PCI restenose etter seks måneder, hadde lavere serumnivåer av sRAGE sammenlignet med de som ikke gjorde 30. I den foreslåtte studien forventer vi å finne at alle pasienter med svært lave nivåer av serum sRAGE som mottar enten en BMS utvikler post-PCI restenose mens pasienter med svært lave serumnivåer av sRAGE som mottar DES vil øke frekvensen av post-PCI restenose. I tillegg vil de pasientene med høye nivåer av sRAGE som mottar enten BMS eller DES ha en redusert forekomst av restenose.

Denne studien har klinisk betydning fordi vi i vår forrige studie (McNair et al, 2010) viste at lave serumnivåer av sRAGE er assosiert med 100 % restenose etter BMS-implantasjon. I disse situasjonene vil DES-implantasjon være svært fordelaktig.