Studie 2. fáze MP4CO k léčbě vazookluzivní srpkovité krize
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, komparátorem řízená studie na zjištění dávek fáze 2 k vyhodnocení MP4CO pro akutní léčbu vazookluzivních krizí u subjektů se srpkovitou anémií
Srpkovitá anémie je způsobena dědičnou poruchou hemoglobinu. Zdravé červené krvinky jsou diskoidní a mohou se deformovat a pohybovat se malými krevními cévami, aby přenášely kyslík do všech částí těla. Při srpkovité anémii, když červené krvinky cirkulují a uvolňuje se kyslík, může deoxygenovaný abnormální hemoglobin S začít polymerovat a způsobit, že červené krvinky se stanou lepkavými a prodlouženými. Tyto "srpkovité" červené krvinky jsou méně flexibilní a ucpávají malé krevní cévy a brání normálním červeným krvinkám ve volném oběhu, což omezuje dodávání kyslíku do tkání a orgánů. Toto je známé jako „srpkovitá krize“ nebo „vazookluzivní krize“ a je hlavní příčinou hospitalizace u pacientů se srpkovitou anémií.
Pacienti trpící srpkovitou krizí pociťují silné bolesti a hrozí jim mrtvice, srdeční infarkt nebo dokonce smrt. Současná terapie je omezena na hydrataci a symptomatickou úlevu od bolesti. Podávání MP4CO jako doplňkové léčby ke standardní terapii může zmírnit bolest spojenou se srpkovitou krizí a potenciálně snížit závažnost a trvání krize. To může zkrátit dobu hospitalizace a potenciálně zlepšit kvalitu života pacientů se srpkovitou anémií.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Srpkovitá anémie (SCD) je autozomálně recesivní porucha genu pro β globin molekuly hemoglobinu. K dnešnímu dni nebyl schválen žádný specifický prostředek k léčbě srpkovité anémii, ke snížení závažnosti srpkovité krize nebo ke zkrácení doby přijetí. Současná léčba krize je omezena na hydrataci a symptomatickou úlevu od bolesti opiáty, když je bolest natolik závažná, že by způsobila přijetí do nemocnice. Samotné podávání kyslíku inhalací se neprokázalo jako účinné. Molekula oxidu uhelnatého (CO) se váže na HbS, a když je připojena, zabraňuje a zvrací polymeraci řetězců HbS a deformaci červených krvinek. CO ve velmi nízkých dávkách také působí jako buněčná signální molekula a může snížit zánět, snížit požadavky na kyslík a zabránit programované buněčné smrti (apoptóze).
MP4CO je navržen jako záchranná ischemická terapie, která dodává netoxické hladiny CO, poskytuje buňkám okamžitý metabolický signál, který pomáhá zvrátit srpkovitost červených krvinek a snižuje zánět.
Dříve publikované studie poskytují základ pro předpoklad, že MP4CO by mohl mít vhodné vlastnosti pro léčbu nebo zvrácení akutní krize srpkovitosti. Předpokládá se, že počáteční uvolňování CO z MP4CO bude mít příznivý účinek včetně okamžité stabilizace Hb S, aby se zabránilo další polymeraci červených krvinek a zvrátilo existující srpkovitost, dilatace kapilár pro zvýšení perfuze tkání a protizánětlivé vlastnosti signalizace buněk. Následná cirkulace molekuly MP4 jako oxygenoterapeutika (po přeměně na MP4OX po okysličení v plicích) pomůže 1) přednostně okysličit ischemickou tkáň, 2) zvrátit částečně srpkovité červené krvinky a 3) zlepšit perfuzi a okysličení lokálních tkání. potenciálně zmírnit bolestivou krizi způsobenou srpkovitostí červených krvinek. Kromě toho má MP4CO zvýšenou chemickou stabilitu, která umožňuje skladování při pokojové teplotě.
Typ studie
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Manama, Bahrajn
- Salmaniya Medical Complex
-
-
-
-
-
Brussels, Belgie
- University Hospital Brugmann
-
-
-
-
-
Rio de Janerio, Brazílie
- Rio de Janerio Instituto Estadual de Hematologie
-
-
-
-
-
Créteil, Francie
- Hopital Henri Mondor
-
Paris, Francie
- Georges Pompidou European University Hospital
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holandsko
- Academic Medical Center
-
-
-
-
-
Doha, Katar
- Cornell Medical City
-
-
-
-
-
Adana, Krocan
- Cukurova University Medical Facilty
-
Mersin, Krocan
- Mersin University Medical Faculty
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- American Univ. of Beirut Medical Center
-
Beirut, Libanon
- Univ. Medical Center Rizk Hospital
-
-
-
-
-
London, Spojené království
- Guys Hospital
-
London, Spojené království
- King's College Hospital
-
London, Spojené království
- Queen Mary Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný informovaný souhlas (a souhlas podle potřeby pro nezletilé)
- Diagnóza SCD (známý HbSS nebo HbSß0)
- Šestnáctiletý nebo starší
- Předchozí výskyt alespoň jedné VOC vyžadující hospitalizaci během posledních 24 měsíců
Kritéria vyloučení:
- ≥ 5 VOC během předchozích 6 měsíců vyžadujících návštěvy na pohotovosti (ER) nebo přijetí do nemocnice
- Anamnéza zjevné cévní mozkové příhody nebo mozkové cévní příhody během předchozích 12 měsíců
- Zůstal v nemocnici ≥ 2 týdny (14 dní) kvůli řízení VOC během předchozích 6 měsíců
- Známá plicní hypertenze na základě odhadované trikuspidální regurgitační proudové rychlosti (TRJV) > 2,90 m/s nebo definitivní diagnózy předchozí katetrizací pravého srdce
- Základní hladina SaO2 pulzní oxymetrií <92 % na vzduchu v místnosti
- Systémová hypertenze (základní systolický tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický tlak ≥ 90 mmHg)
- Anamnéza infarktu myokardu, ischemie myokardu nebo anginy pectoris
- Na programu chronické transfuzní terapie červených krvinek (jednoduché nebo výměnné)
- Renální dysfunkce projevující se GFR < 60 ml/min/1,73 m
- Jakákoli diagnóza souběžného chronického vysilujícího onemocnění, která může ovlivnit dokončení studie nebo výsledky studie, jak určí zkoušející
- V současné době zařazen do jakékoli jiné výzkumné léčebné studie
- Významné zneužívání návykových látek.
- Je známo, že má HIV, aktivní infekci hepatitidou B nebo C nebo aktivní tuberkulózu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: CROSSOVER
- Maskování: TROJNÁSOBNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: MP4CO
Zvyšující se dávky MP4CO podávané intravenózně
|
43 mg/ml pegylovaného karboxyhemoglobinu [≥ 90% saturace hemoglobinu CO] ve fyziologickém roztoku acetátového elektrolytu
Ostatní jména:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Roztok chloridu sodného
Normální fyziologický roztok (0,9% injekce chloridu sodného USP) podávaný intravenózně
|
Normální fyziologický roztok (0,9% injekce chloridu sodného USP)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Délka hospitalizace pro léčbu bolestivé vazookluzivní krize (VOC)
Časové okno: Až 28 dní
|
Doba od randomizace do vyřešení vazookluzivní krize, hodnocená vyhodnocením ukončení opioidní analgezie, obnovením chůze a/nebo připravenosti k propuštění z nemocnice.
|
Až 28 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úrovně bolesti
Časové okno: Až 7 dní
|
Podíl subjektů s předem definovaným snížením úrovně bolesti hodnocené pomocí vizuální analogové škály (VAS)
|
Až 7 dní
|
|
Opětovné přijetí na pohotovost (ER)
Časové okno: Až 28 dní
|
Podíl subjektů s alespoň jednou zpětnou návštěvou na pohotovosti po propuštění z nemocnice
|
Až 28 dní
|
|
Opětovné přijetí do nemocnice k léčbě VOC
Časové okno: Až 28 dní
|
Podíl subjektů znovu přijatých do nemocnice k léčbě VOC do 7 dnů po propuštění
|
Až 28 dní
|
|
Komplikace akutního hrudního syndromu (ACS).
Časové okno: Až 28 dní
|
Podíl subjektů s komplikacemi AKS
|
Až 28 dní
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nežádoucí události
Časové okno: Až 28 dní
|
Nežádoucí příhody (AE) hodnocené denně po dobu 7 dnů a Závažné nežádoucí příhody (SAE) během 28. dne následné návštěvy
|
Až 28 dní
|
|
Biomarkery moči
Časové okno: Až 7 dní
|
Analýza moči a biomarkery pro hodnocení funkce ledvin
|
Až 7 dní
|
|
Ambulace
Časové okno: Denně až 7 dní
|
Schopnost chůze hodnocena zkouškami Chair Rise a 50 stop chůze
|
Denně až 7 dní
|
|
Deník bolesti
Časové okno: Až 1 rok (v průměru)
|
Elektronický deník denní úrovně bolesti pomocí vizuální analogové stupnice (VAS)
|
Až 1 rok (v průměru)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Tania Small, MD, Sangart, Inc., San Diego, CA
- Vrchní vyšetřovatel: Swee Lay Thein, MD, King's College Hospital NHS Trust
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Vandegriff KD, Malavalli A, Mkrtchyan GM, Spann SN, Baker DA, Winslow RM. Sites of modification of hemospan, a poly(ethylene glycol)-modified human hemoglobin for use as an oxygen therapeutic. Bioconjug Chem. 2008 Nov 19;19(11):2163-70. doi: 10.1021/bc8002666.
- Tsai AG, Cabrales P, Manjula BN, Acharya SA, Winslow RM, Intaglietta M. Dissociation of local nitric oxide concentration and vasoconstriction in the presence of cell-free hemoglobin oxygen carriers. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3603-10. doi: 10.1182/blood-2006-02-005272. Epub 2006 Jul 20.
- Vandegriff KD, Young MA, Lohman J, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Winslow RM. CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8):1649-61. doi: 10.1038/bjp.2008.219. Epub 2008 Jun 9.
- Vandegriff KD, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Brunori M, Winslow RM. Kinetics of NO and O2 binding to a maleimide poly(ethylene glycol)-conjugated human haemoglobin. Biochem J. 2004 Aug 15;382(Pt 1):183-9. doi: 10.1042/BJ20040156.
- Tsai AG, Vandegriff KD, Intaglietta M, Winslow RM. Targeted O2 delivery by low-P50 hemoglobin: a new basis for O2 therapeutics. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Oct;285(4):H1411-9. doi: 10.1152/ajpheart.00307.2003. Epub 2003 Jun 12.
- Cole RH, Vandegriff KD. MP4, a vasodilatory PEGylated hemoglobin. Adv Exp Med Biol. 2011;701:85-90. doi: 10.1007/978-1-4419-7756-4_12.
- Svergun DI, Ekstrom F, Vandegriff KD, Malavalli A, Baker DA, Nilsson C, Winslow RM. Solution structure of poly(ethylene) glycol-conjugated hemoglobin revealed by small-angle X-ray scattering: implications for a new oxygen therapeutic. Biophys J. 2008 Jan 1;94(1):173-81. doi: 10.1529/biophysj.107.114314. Epub 2007 Sep 7.
- Vandegriff KD, McCarthy M, Rohlfs RJ, Winslow RM. Colloid osmotic properties of modified hemoglobins: chemically cross-linked versus polyethylene glycol surface-conjugated. Biophys Chem. 1997 Nov;69(1):23-30. doi: 10.1016/s0301-4622(97)00079-3.
- Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3647-56. doi: 10.1182/blood-2012-04-383430. Epub 2012 Aug 24.
- Belcher JD, Young M, Chen C, Nguyen J, Burhop K, Tran P, Vercellotti GM. MP4CO, a pegylated hemoglobin saturated with carbon monoxide, is a modulator of HO-1, inflammation, and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Blood. 2013 Oct 10;122(15):2757-64. doi: 10.1182/blood-2013-02-486282. Epub 2013 Aug 1.
- Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Otterbein LE, Hebbel RP, Vercellotti GM. Heme oxygenase-1 is a modulator of inflammation and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. J Clin Invest. 2006 Mar;116(3):808-16. doi: 10.1172/JCI26857. Epub 2006 Feb 16.
- Bilban M, Haschemi A, Wegiel B, Chin BY, Wagner O, Otterbein LE. Heme oxygenase and carbon monoxide initiate homeostatic signaling. J Mol Med (Berl). 2008 Mar;86(3):267-79. doi: 10.1007/s00109-007-0276-0. Epub 2007 Nov 22.
- Piantadosi CA, Withers CM, Bartz RR, MacGarvey NC, Fu P, Sweeney TE, Welty-Wolf KE, Suliman HB. Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression. J Biol Chem. 2011 May 6;286(18):16374-85. doi: 10.1074/jbc.M110.207738. Epub 2011 Mar 18.
- Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. Outcome of sickle cell anemia: a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine (Baltimore). 2005 Nov;84(6):363-376. doi: 10.1097/01.md.0000189089.45003.52.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- SCD-206
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .