Fase 2-undersøgelse af MP4CO til behandling af vaso-okklusiv segl-krise
En fase 2 multicenter, randomiseret, dobbeltblind, komparatorkontrolleret dosisfindingsundersøgelse til evaluering af MP4CO til akut behandling af vaso-okklusive kriser hos personer med seglcellesygdom
Seglcellesygdom er forårsaget af en arvelig hæmoglobinsygdom. Sunde røde blodlegemer er discoide og kan deformeres og bevæge sig gennem små blodkar for at transportere ilt til alle dele af kroppen. Ved seglcellesygdom, når røde blodlegemer cirkulerer og ilt frigives, kan det deoxygenerede unormale hæmoglobin S begynde at polymerisere og få røde blodlegemer til at blive klæbrige og forlængede. Disse "seglede" røde blodlegemer er mindre fleksible og vil blokere små blodkar og forhindre normale røde blodlegemer i at cirkulere frit, hvilket begrænser ilttilførslen til væv og organer. Dette er kendt som en "sickling-krise" eller "vaso-okklusiv krise" og er den førende årsag til hospitalsindlæggelse hos patienter med seglcellesygdom.
Patienter, der lider af en segl-krise, oplever stærke smerter og er i risiko for slagtilfælde, hjerteanfald eller endda død. Nuværende terapi er begrænset til hydrering og symptomatisk smertelindring. Administration af MP4CO som en supplerende behandling til standardterapi kan lindre smerter forbundet med en segl-krise og potentielt reducere sværhedsgraden og varigheden af en krise. Dette kan forkorte indlæggelsestiden og potentielt forbedre livskvaliteten for patienter med seglcelleanæmi.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Seglcellesygdom (SCD) er en autosomal recessiv lidelse i β-globingenet i hæmoglobinmolekylet. Til dato er der ikke godkendt noget specifikt middel til behandling af seglcellekrise, til at reducere sværhedsgraden af en seglcellekrise eller for at forkorte indlæggelsesvarigheden. Nuværende terapi for en krise er begrænset til hydrering og symptomatisk smertelindring med opiater, når smerten er alvorlig nok til at forårsage indlæggelse på hospital. Administration af oxygen ved inhalation alene har ikke vist sig effektiv. Kulilte (CO)-molekylet binder til Hb S og, mens det er bundet, forhindrer og reverserer polymerisation af Hb S-kæder og forvrængning af de røde blodlegemer. CO i meget lave doser fungerer også som et cellesignalmolekyle og kan reducere inflammation, mindske iltbehovet og forhindre programmeret celledød (apoptose).
MP4CO er designet som en iskæmisk redningsterapi til at levere ikke-toksiske niveauer af CO, for at give et øjeblikkeligt metabolisk signal til celler for at hjælpe med at vende røde blodlegemer og reducere inflammation.
Tidligere publicerede undersøgelser giver et grundlag for at postulere, at MP4CO kan have de passende egenskaber til behandling eller vending af en akut segl-krise. Den indledende frigivelse af CO fra MP4CO forventes at have en gavnlig effekt, herunder øjeblikkelig stabilisering af Hb S for at forhindre yderligere røde blodlegemers polymerisering og reversere eksisterende segldannelse, udvidelse af kapillærer for at forbedre vævsperfusion og anti-inflammatoriske cellesignalerende egenskaber. Den efterfølgende cirkulation af MP4-molekylet som et oxygen-terapeutisk middel (efter konvertering til MP4OX efter iltning i lungerne) vil bidrage til 1) fortrinsvis at ilte iskæmisk væv, 2) vende delvist seglede røde blodlegemer og 3) forbedre perfusion og iltning af lokalt væv. for potentielt at lindre den smertefulde krise forårsaget af segldannelse af røde blodlegemer. Derudover har MP4CO forbedret kemisk stabilitet, hvilket muliggør opbevaring ved stuetemperatur.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Manama, Bahrain
- Salmaniya Medical Complex
-
-
-
-
-
Brussels, Belgien
- University Hospital Brugmann
-
-
-
-
-
Rio de Janerio, Brasilien
- Rio de Janerio Instituto Estadual de Hematologie
-
-
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige
- Guys Hospital
-
London, Det Forenede Kongerige
- King's College Hospital
-
London, Det Forenede Kongerige
- Queen Mary Hospital
-
-
-
-
-
Créteil, Frankrig
- Hopital Henri Mondor
-
Paris, Frankrig
- Georges Pompidou European University Hospital
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holland
- Academic Medical Center
-
-
-
-
-
Adana, Kalkun
- Cukurova University Medical Facilty
-
Mersin, Kalkun
- Mersin University Medical Faculty
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- American Univ. of Beirut Medical Center
-
Beirut, Libanon
- Univ. Medical Center Rizk Hospital
-
-
-
-
-
Doha, Qatar
- Cornell Medical City
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Underskrevet informeret samtykke (og samtykke efter behov for mindreårige)
- Diagnose af SCD (kendt HbSS eller HbSß0)
- Seksten år eller ældre
- Tidligere historie med mindst én VOC, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de sidste 24 måneder
Ekskluderingskriterier:
- ≥ 5 VOC'er inden for de foregående 6 måneder, der kræver skadestuebesøg eller hospitalsindlæggelser
- Anamnese med åbenlyst slagtilfælde eller cerebral vaskulær ulykke inden for de foregående 12 måneder
- Forblev på hospitalet i ≥2 uger (14 dage) til VOC-behandling inden for de foregående 6 måneder
- Kendt pulmonal hypertension baseret på en estimeret tricuspid regurgitant jethastighed (TRJV) >2,90 m/s eller endelig diagnose ved forudgående højre hjertekateterisation
- Baseline SaO2-niveau ved pulsoximetri <92 % på rumluft
- Systemisk hypertension (baseline systolisk tryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk tryk ≥ 90 mmHg)
- Anamnese med myokardieinfarkt, myokardieiskæmi eller angina
- På et kronisk transfusionsprogram for røde blodlegemer (simpelt eller udskiftning)
- Nyreinsufficiens med en GFR<60 ml/min/1,73m
- Enhver diagnose af en samtidig kronisk invaliderende sygdom, der kan påvirke afslutningen af undersøgelsen eller resultaterne af undersøgelsen som bestemt af investigator
- I øjeblikket tilmeldt ethvert andet undersøgelsesbehandlingsstudie
- Betydeligt stofmisbrug.
- Kendt for at have HIV, aktiv hepatitis B- eller C-infektion eller aktiv tuberkulose
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: OVERKRYDS
- Maskning: TRIPLE
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: MP4CO
Eskalerende doser af MP4CO, administreret intravenøst
|
43 mg/ml pegyleret carboxyhæmoglobin [≥ 90% CO-hæmoglobinmætning] i fysiologisk acetatelektrolytopløsning
Andre navne:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Natriumchloridopløsning
Normalt saltvand (0,9 % natriumchloridinjektion USP) administreret intravenøst
|
Normal saltvandsopløsning (0,9 % natriumchloridinjektion USP)
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Varighed af hospitalsindlæggelse til behandling af smertefuld vaso-okklusiv krise (VOC)
Tidsramme: Op til 28 dage
|
Tid fra randomisering til opløsning af den vaso-okklusive krise, vurderet ved evaluering af ophør af opioidanalgesi, genopretning af ambulation og/eller klar til hospitalsudskrivning.
|
Op til 28 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Smerteniveauer
Tidsramme: Op til 7 dage
|
Andel af forsøgspersoner med en foruddefineret reduktion i smerteniveauer vurderet ved hjælp af en visuel analog skala (VAS)
|
Op til 7 dage
|
|
Genindlæggelse på skadestuen
Tidsramme: Op til 28 dage
|
Andel af forsøgspersoner med mindst ét genbesøg på skadestuen efter hospitalsudskrivning
|
Op til 28 dage
|
|
Genindlæggelse på hospitalet til behandling af VOC
Tidsramme: Op til 28 dage
|
Andel af forsøgspersoner genindlagt til VOC-behandling inden for 7 dage efter udskrivelse
|
Op til 28 dage
|
|
Akut brystsyndrom (ACS) komplikationer
Tidsramme: Op til 28 dage
|
Andel af forsøgspersoner med ACS-komplikationer
|
Op til 28 dage
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Uønskede hændelser
Tidsramme: Op til 28 dage
|
Bivirkninger (AE'er) vurderet dagligt gennem 7 dage og alvorlige bivirkninger (SAE'er) i løbet af dag 28 opfølgningsbesøg
|
Op til 28 dage
|
|
Urin biomarkører
Tidsramme: Op til 7 dage
|
Urinalyse og biomarkører for at evaluere nyrefunktionen
|
Op til 7 dage
|
|
Ambulation
Tidsramme: Dagligt op til 7 dage
|
Evnen til at bevæge sig vurderet af Chair Rise og 50-fods gangtest
|
Dagligt op til 7 dage
|
|
Smerte dagbog
Tidsramme: Op til 1 år (i gennemsnit)
|
Elektronisk dagbogsregistrering af daglige smerteniveauer ved hjælp af en visuel analog skala (VAS)
|
Op til 1 år (i gennemsnit)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Tania Small, MD, Sangart, Inc., San Diego, CA
- Ledende efterforsker: Swee Lay Thein, MD, King's College Hospital NHS Trust
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Vandegriff KD, Malavalli A, Mkrtchyan GM, Spann SN, Baker DA, Winslow RM. Sites of modification of hemospan, a poly(ethylene glycol)-modified human hemoglobin for use as an oxygen therapeutic. Bioconjug Chem. 2008 Nov 19;19(11):2163-70. doi: 10.1021/bc8002666.
- Tsai AG, Cabrales P, Manjula BN, Acharya SA, Winslow RM, Intaglietta M. Dissociation of local nitric oxide concentration and vasoconstriction in the presence of cell-free hemoglobin oxygen carriers. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3603-10. doi: 10.1182/blood-2006-02-005272. Epub 2006 Jul 20.
- Vandegriff KD, Young MA, Lohman J, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Winslow RM. CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8):1649-61. doi: 10.1038/bjp.2008.219. Epub 2008 Jun 9.
- Vandegriff KD, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Brunori M, Winslow RM. Kinetics of NO and O2 binding to a maleimide poly(ethylene glycol)-conjugated human haemoglobin. Biochem J. 2004 Aug 15;382(Pt 1):183-9. doi: 10.1042/BJ20040156.
- Tsai AG, Vandegriff KD, Intaglietta M, Winslow RM. Targeted O2 delivery by low-P50 hemoglobin: a new basis for O2 therapeutics. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Oct;285(4):H1411-9. doi: 10.1152/ajpheart.00307.2003. Epub 2003 Jun 12.
- Cole RH, Vandegriff KD. MP4, a vasodilatory PEGylated hemoglobin. Adv Exp Med Biol. 2011;701:85-90. doi: 10.1007/978-1-4419-7756-4_12.
- Svergun DI, Ekstrom F, Vandegriff KD, Malavalli A, Baker DA, Nilsson C, Winslow RM. Solution structure of poly(ethylene) glycol-conjugated hemoglobin revealed by small-angle X-ray scattering: implications for a new oxygen therapeutic. Biophys J. 2008 Jan 1;94(1):173-81. doi: 10.1529/biophysj.107.114314. Epub 2007 Sep 7.
- Vandegriff KD, McCarthy M, Rohlfs RJ, Winslow RM. Colloid osmotic properties of modified hemoglobins: chemically cross-linked versus polyethylene glycol surface-conjugated. Biophys Chem. 1997 Nov;69(1):23-30. doi: 10.1016/s0301-4622(97)00079-3.
- Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3647-56. doi: 10.1182/blood-2012-04-383430. Epub 2012 Aug 24.
- Belcher JD, Young M, Chen C, Nguyen J, Burhop K, Tran P, Vercellotti GM. MP4CO, a pegylated hemoglobin saturated with carbon monoxide, is a modulator of HO-1, inflammation, and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Blood. 2013 Oct 10;122(15):2757-64. doi: 10.1182/blood-2013-02-486282. Epub 2013 Aug 1.
- Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Otterbein LE, Hebbel RP, Vercellotti GM. Heme oxygenase-1 is a modulator of inflammation and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. J Clin Invest. 2006 Mar;116(3):808-16. doi: 10.1172/JCI26857. Epub 2006 Feb 16.
- Bilban M, Haschemi A, Wegiel B, Chin BY, Wagner O, Otterbein LE. Heme oxygenase and carbon monoxide initiate homeostatic signaling. J Mol Med (Berl). 2008 Mar;86(3):267-79. doi: 10.1007/s00109-007-0276-0. Epub 2007 Nov 22.
- Piantadosi CA, Withers CM, Bartz RR, MacGarvey NC, Fu P, Sweeney TE, Welty-Wolf KE, Suliman HB. Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression. J Biol Chem. 2011 May 6;286(18):16374-85. doi: 10.1074/jbc.M110.207738. Epub 2011 Mar 18.
- Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. Outcome of sickle cell anemia: a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine (Baltimore). 2005 Nov;84(6):363-376. doi: 10.1097/01.md.0000189089.45003.52.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FORVENTET)
Studieafslutning (FORVENTET)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (SKØN)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- SCD-206
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .