Fase 2-studie van MP4CO om vaso-occlusieve sikkelcrisis te behandelen
Een fase 2 multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, comparator-gecontroleerde dosisbepalingsstudie om MP4CO te evalueren voor de acute behandeling van vaso-occlusieve crises bij proefpersonen met sikkelcelziekte
Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt door een erfelijke hemoglobinestoornis. Gezonde rode bloedcellen zijn schijfvormig en kunnen vervormen en door kleine bloedvaten bewegen om zuurstof naar alle delen van het lichaam te transporteren. Bij sikkelcelziekte, terwijl rode bloedcellen circuleren en zuurstof vrijkomt, kan het zuurstofarme abnormale hemoglobine S beginnen te polymeriseren en ervoor zorgen dat rode bloedcellen plakkerig en langwerpig worden. Deze "gesikkelde" rode bloedcellen zijn minder flexibel en zullen kleine bloedvaten blokkeren en voorkomen dat normale rode bloedcellen vrij kunnen circuleren, wat de zuurstoftoevoer naar weefsels en organen beperkt. Dit staat bekend als een "sikkelcrisis" of "vaso-occlusieve crisis" en is de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopname bij patiënten met sikkelcelanemie.
Patiënten die aan een sikkelcrisis lijden, ervaren hevige pijn en lopen het risico op een beroerte, een hartaanval of zelfs de dood. De huidige therapie is beperkt tot hydratatie en symptomatische pijnverlichting. De toediening van MP4CO als aanvullende behandeling bij standaardtherapie kan pijn verlichten die gepaard gaat met een sikkelcrisis en mogelijk de ernst en duur van een crisis verminderen. Dit kan de tijd in het ziekenhuis verkorten en mogelijk de kwaliteit van leven verbeteren voor patiënten met sikkelcelanemie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Sikkelcelziekte (SCD) is een autosomaal recessieve aandoening van het β-globine-gen van het hemoglobinemolecuul. Tot op heden is er geen specifiek middel goedgekeurd om een sikkelcelcrisis te behandelen, de ernst van een sikkelcrisis te verminderen of de opnameduur te verkorten. De huidige therapie voor een crisis beperkt zich tot hydratatie en symptomatische pijnverlichting met opiaten wanneer de pijn ernstig genoeg is om ziekenhuisopname te veroorzaken. Toediening van zuurstof door inademing alleen is niet effectief gebleken. Het koolmonoxide (CO) molecuul bindt zich aan Hb S en voorkomt en keert, terwijl het eraan vastzit, de polymerisatie van Hb S-ketens en de vervorming van de rode bloedcel om en keert deze om. CO werkt bij zeer lage doses ook als een celsignaleringsmolecuul en kan ontstekingen verminderen, de zuurstofbehoefte verlagen en geprogrammeerde celdood (apoptose) voorkomen.
MP4CO is ontworpen als een ischemische reddingstherapie om niet-toxische niveaus van CO af te leveren, om een onmiddellijk metabolisch signaal aan cellen te geven om het sikkelen van rode bloedcellen tegen te gaan en om ontstekingen te verminderen.
Eerder gepubliceerde studies bieden een basis om te postuleren dat MP4CO de juiste eigenschappen zou kunnen hebben voor de behandeling of omkering van een acute sikkelcrisis. Er wordt voorspeld dat de initiële afgifte van CO uit MP4CO een gunstig effect zal hebben, waaronder onmiddellijke stabilisatie van Hb S om verdere polymerisatie van rode bloedcellen te voorkomen en bestaande sikkelvorming om te keren, verwijding van haarvaten om weefselperfusie te verbeteren en ontstekingsremmende celsignalerende eigenschappen. De daaropvolgende circulatie van het MP4-molecuul als een zuurstoftherapeutisch middel (na conversie naar MP4OX na oxygenatie in de longen) zal helpen om 1) bij voorkeur ischemisch weefsel van zuurstof te voorzien, 2) gedeeltelijk sikkelvormige rode bloedcellen om te keren en 3) de perfusie en oxygenatie van lokale weefsels te verbeteren om mogelijk de pijnlijke crisis te verlichten die wordt veroorzaakt door het sikkelen van rode bloedcellen. Bovendien heeft MP4CO een verbeterde chemische stabiliteit, waardoor opslag bij kamertemperatuur mogelijk is.
Studietype
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Manama, Bahrein
- Salmaniya Medical Complex
-
-
-
-
-
Brussels, België
- University Hospital Brugmann
-
-
-
-
-
Rio de Janerio, Brazilië
- Rio de Janerio Instituto Estadual de Hematologie
-
-
-
-
-
Créteil, Frankrijk
- Hopital Henri Mondor
-
Paris, Frankrijk
- Georges Pompidou European University Hospital
-
-
-
-
-
Adana, Kalkoen
- Cukurova University Medical Facilty
-
Mersin, Kalkoen
- Mersin University Medical Faculty
-
-
-
-
-
Doha, Katar
- Cornell Medical City
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- American Univ. of Beirut Medical Center
-
Beirut, Libanon
- Univ. Medical Center Rizk Hospital
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Academic Medical Center
-
-
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Guys Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- King's College Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Queen Mary Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende geïnformeerde toestemming (en instemming zoals vereist voor minderjarigen)
- Diagnose van SCD (bekende HbSS of HbSß0)
- Zestien jaar of ouder
- Voorgeschiedenis van ten minste één VOC waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 24 maanden
Uitsluitingscriteria:
- ≥ 5 VOC's in de voorgaande 6 maanden waarvoor bezoeken aan de spoedeisende hulp (SEH) of ziekenhuisopname nodig waren
- Geschiedenis van openlijke beroerte of cerebraal vasculair accident in de afgelopen 12 maanden
- ≥2 weken (14 dagen) in het ziekenhuis gelegen voor VOC-beheer in de afgelopen 6 maanden
- Bekende pulmonale hypertensie op basis van een geschatte tricuspidalis regurgitant jet velocity (TRJV) >2,90 m/s of definitieve diagnose door voorafgaande katheterisatie van het rechterhart
- Baseline SaO2-niveau door pulsoximetrie <92% op kamerlucht
- Systemische hypertensie (basislijn systolische druk ≥ 160 mmHg of diastolische druk ≥ 90 mmHg)
- Geschiedenis van een hartinfarct, myocardischemie of angina pectoris
- Op een chronisch therapieprogramma voor rode bloedceltransfusie (eenvoudig of uitwisseling)
- Nierfunctiestoornis die zich presenteert met een GFR <60 ml/min/1,73 m2
- Elke diagnose van een gelijktijdige chronische slopende ziekte die van invloed kan zijn op de voltooiing van het onderzoek of de resultaten van het onderzoek zoals bepaald door de onderzoeker
- Momenteel ingeschreven in een ander onderzoeksonderzoek naar behandeling
- Aanzienlijk middelenmisbruik.
- Bekend met hiv, actieve hepatitis B- of C-infectie of actieve tuberculose
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: OVERSLAG
- Masker: VERDRIEVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: MP4CO
Escalerende doses MP4CO, intraveneus toegediend
|
43 mg/ml gepegyleerd carboxyhemoglobine [≥ 90% CO hemoglobineverzadiging] in fysiologische acetaat-elektrolytoplossing
Andere namen:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Natriumchloride-oplossing
Normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride-injectie USP) intraveneus toegediend
|
Normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride-injectie USP)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Duur van ziekenhuisopname voor behandeling van pijnlijke vaso-occlusieve crisis (VOC)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Tijd vanaf randomisatie tot herstel van de vaso-occlusieve crisis, beoordeeld door evaluatie van stopzetting van opioïde analgesie, herstel van ambulantie en/of gereed voor ontslag uit het ziekenhuis.
|
Tot 28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Pijn niveaus
Tijdsspanne: Tot 7 dagen
|
Percentage proefpersonen met een vooraf gedefinieerde vermindering van pijnniveaus beoordeeld met behulp van een visueel analoge schaal (VAS)
|
Tot 7 dagen
|
|
Heropname naar spoedeisende hulp (ER)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Percentage proefpersonen met ten minste één volgend bezoek aan ER na ontslag uit het ziekenhuis
|
Tot 28 dagen
|
|
Opnieuw opgenomen in het ziekenhuis voor behandeling van VOS
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Percentage proefpersonen dat binnen 7 dagen na ontslag opnieuw in het ziekenhuis is opgenomen voor VOC-behandeling
|
Tot 28 dagen
|
|
Acute Chest Syndrome (ACS) complicaties
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Percentage proefpersonen met ACS-complicaties
|
Tot 28 dagen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Bijwerkingen (AE's) dagelijks beoordeeld gedurende 7 dagen, en ernstige bijwerkingen (SAE's) gedurende dag 28 vervolgbezoek
|
Tot 28 dagen
|
|
Urine biomarkers
Tijdsspanne: Tot 7 dagen
|
Urineonderzoek en biomarkers om de nierfunctie te evalueren
|
Tot 7 dagen
|
|
Ambulance
Tijdsspanne: Dagelijks tot 7 dagen
|
Mogelijkheid om te lopen beoordeeld door Chair Rise en 50-foot looptests
|
Dagelijks tot 7 dagen
|
|
Pijn dagboek
Tijdsspanne: Tot 1 jaar (gemiddeld)
|
Elektronische dagboekregistratie van dagelijkse pijnniveaus met behulp van een visueel analoge schaal (VAS)
|
Tot 1 jaar (gemiddeld)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Tania Small, MD, Sangart, Inc., San Diego, CA
- Hoofdonderzoeker: Swee Lay Thein, MD, King's College Hospital NHS Trust
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Vandegriff KD, Malavalli A, Mkrtchyan GM, Spann SN, Baker DA, Winslow RM. Sites of modification of hemospan, a poly(ethylene glycol)-modified human hemoglobin for use as an oxygen therapeutic. Bioconjug Chem. 2008 Nov 19;19(11):2163-70. doi: 10.1021/bc8002666.
- Tsai AG, Cabrales P, Manjula BN, Acharya SA, Winslow RM, Intaglietta M. Dissociation of local nitric oxide concentration and vasoconstriction in the presence of cell-free hemoglobin oxygen carriers. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3603-10. doi: 10.1182/blood-2006-02-005272. Epub 2006 Jul 20.
- Vandegriff KD, Young MA, Lohman J, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Winslow RM. CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8):1649-61. doi: 10.1038/bjp.2008.219. Epub 2008 Jun 9.
- Vandegriff KD, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Brunori M, Winslow RM. Kinetics of NO and O2 binding to a maleimide poly(ethylene glycol)-conjugated human haemoglobin. Biochem J. 2004 Aug 15;382(Pt 1):183-9. doi: 10.1042/BJ20040156.
- Tsai AG, Vandegriff KD, Intaglietta M, Winslow RM. Targeted O2 delivery by low-P50 hemoglobin: a new basis for O2 therapeutics. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Oct;285(4):H1411-9. doi: 10.1152/ajpheart.00307.2003. Epub 2003 Jun 12.
- Cole RH, Vandegriff KD. MP4, a vasodilatory PEGylated hemoglobin. Adv Exp Med Biol. 2011;701:85-90. doi: 10.1007/978-1-4419-7756-4_12.
- Svergun DI, Ekstrom F, Vandegriff KD, Malavalli A, Baker DA, Nilsson C, Winslow RM. Solution structure of poly(ethylene) glycol-conjugated hemoglobin revealed by small-angle X-ray scattering: implications for a new oxygen therapeutic. Biophys J. 2008 Jan 1;94(1):173-81. doi: 10.1529/biophysj.107.114314. Epub 2007 Sep 7.
- Vandegriff KD, McCarthy M, Rohlfs RJ, Winslow RM. Colloid osmotic properties of modified hemoglobins: chemically cross-linked versus polyethylene glycol surface-conjugated. Biophys Chem. 1997 Nov;69(1):23-30. doi: 10.1016/s0301-4622(97)00079-3.
- Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3647-56. doi: 10.1182/blood-2012-04-383430. Epub 2012 Aug 24.
- Belcher JD, Young M, Chen C, Nguyen J, Burhop K, Tran P, Vercellotti GM. MP4CO, a pegylated hemoglobin saturated with carbon monoxide, is a modulator of HO-1, inflammation, and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Blood. 2013 Oct 10;122(15):2757-64. doi: 10.1182/blood-2013-02-486282. Epub 2013 Aug 1.
- Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Otterbein LE, Hebbel RP, Vercellotti GM. Heme oxygenase-1 is a modulator of inflammation and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. J Clin Invest. 2006 Mar;116(3):808-16. doi: 10.1172/JCI26857. Epub 2006 Feb 16.
- Bilban M, Haschemi A, Wegiel B, Chin BY, Wagner O, Otterbein LE. Heme oxygenase and carbon monoxide initiate homeostatic signaling. J Mol Med (Berl). 2008 Mar;86(3):267-79. doi: 10.1007/s00109-007-0276-0. Epub 2007 Nov 22.
- Piantadosi CA, Withers CM, Bartz RR, MacGarvey NC, Fu P, Sweeney TE, Welty-Wolf KE, Suliman HB. Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression. J Biol Chem. 2011 May 6;286(18):16374-85. doi: 10.1074/jbc.M110.207738. Epub 2011 Mar 18.
- Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. Outcome of sickle cell anemia: a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine (Baltimore). 2005 Nov;84(6):363-376. doi: 10.1097/01.md.0000189089.45003.52.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SCD-206
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .