Vaihe 2 -tutkimus MP4CO:sta vaso-okklusiivisen sirppikriisin hoitoon
Vaiheen 2 monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vertailukontrolloitu annoksenmääritystutkimus MP4CO:n arvioimiseksi vaso-okklusiivisten kriisien akuutissa hoidossa potilailla, joilla on sirppisolutauti
Sirppisolusairaus johtuu perinnöllisestä hemoglobiinihäiriöstä. Terveet punaiset verisolut ovat kiekkomaisia ja voivat muuttaa muotoaan ja liikkua pienten verisuonten läpi kuljettaakseen happea kaikkiin kehon osiin. Sirppisolutaudissa, kun punasolut kiertävät ja happea vapautuu, epänormaali hemoglobiini S voi alkaa polymeroitua ja aiheuttaa punasolujen tahmeutta ja pidentymistä. Nämä "sirppinäiset" punasolut ovat vähemmän joustavia ja tukkivat pieniä verisuonia ja estävät normaaleja punasoluja kiertämästä vapaasti, mikä rajoittaa hapen toimitusta kudoksiin ja elimiin. Tämä tunnetaan "sirppikriisinä" tai "vaso-okklusiivisena kriisinä", ja se on suurin syy sairaalahoitoon potilailla, joilla on sirppisolutauti.
Sirppikriisistä kärsivät potilaat kokevat voimakasta kipua ja ovat vaarassa saada aivohalvauksen, sydänkohtauksen tai jopa kuoleman. Nykyinen hoito rajoittuu nesteytykseen ja oireenmukaiseen kivunlievitykseen. MP4CO:n antaminen lisähoitona tavanomaiseen hoitoon voi lievittää sirppikriisiin liittyvää kipua ja mahdollisesti vähentää kriisin vakavuutta ja kestoa. Tämä voi lyhentää sairaalassaoloaikaa ja mahdollisesti parantaa sirppisoluanemiaa sairastavien potilaiden elämänlaatua.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Sirppisolusairaus (SCD) on hemoglobiinimolekyylin β-globiinigeenin autosomaalinen resessiivinen häiriö. Toistaiseksi ei ole hyväksytty mitään spesifistä ainetta sirppisolukriisin hoitoon, sirppikriisin vakavuuden vähentämiseen tai hoidon keston lyhentämiseen. Nykyinen kriisihoito rajoittuu nesteytykseen ja oireenmukaiseen kivunlievitykseen opiaateilla, kun kipu on niin voimakasta, että se vaatii sairaalahoitoa. Pelkästään hengitettynä hapen antaminen ei ole osoittautunut tehokkaaksi. Hiilimonoksidi (CO) -molekyyli sitoutuu HbS:ään ja, vaikka se on kiinnittynyt, estää ja kääntää HbS-ketjujen polymeroitumisen ja punasolujen vääristymisen. Hyvin pieninä annoksina CO toimii myös solusignaalimolekyylinä ja voi vähentää tulehdusta, vähentää hapen tarvetta ja estää ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosia).
MP4CO on suunniteltu iskeemiseksi pelastushoidoksi, joka tuottaa myrkyttömiä hiilidioksidipitoisuuksia, antaa soluille välittömän metabolisen signaalin, joka auttaa kääntämään punasolujen sirppiä ja vähentämään tulehdusta.
Aiemmin julkaistut tutkimukset tarjoavat perustan olettaa, että MP4CO:lla saattaa olla sopivat ominaisuudet akuutin sirppikriisin hoitoon tai kääntämiseen. CO:n alkuperäisellä vapautumisella MP4CO:sta ennustetaan olevan suotuisa vaikutus, mukaan lukien välitön Hb S:n stabilointi estämään punasolujen lisäpolymeroituminen ja kääntämään olemassa oleva sirppi, kapillaarien laajentuminen kudosperfuusion tehostamiseksi ja tulehdusta estävät solusignaaliominaisuudet. MP4-molekyylin myöhempi kierto happiterapeuttisena aineena (muuntuttuaan MP4OX:ksi keuhkoissa tapahtuneen hapetuksen jälkeen) auttaa 1) ensisijaisesti hapettamaan iskeemistä kudosta, 2) kääntämään osittain sirpilliset punasolut ja 3) parantamaan paikallisten kudosten perfuusiota ja hapetusta. mahdollisesti lievittää punasolujen sirppien aiheuttamaa tuskallista kriisiä. Lisäksi MP4CO:ssa on parannettu kemiallinen stabiilisuus, mikä mahdollistaa säilytyksen huoneenlämmössä.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Amsterdam, Alankomaat
- Academic Medical Center
-
-
-
-
-
Manama, Bahrain
- Salmaniya Medical Complex
-
-
-
-
-
Brussels, Belgia
- University Hospital Brugmann
-
-
-
-
-
Rio de Janerio, Brasilia
- Rio de Janerio Instituto Estadual de Hematologie
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- American Univ. of Beirut Medical Center
-
Beirut, Libanon
- Univ. Medical Center Rizk Hospital
-
-
-
-
-
Doha, Qatar
- Cornell Medical City
-
-
-
-
-
Créteil, Ranska
- Hopital Henri Mondor
-
Paris, Ranska
- Georges Pompidou European University Hospital
-
-
-
-
-
Adana, Turkki
- Cukurova University Medical Facilty
-
Mersin, Turkki
- Mersin University Medical Faculty
-
-
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- Guys Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- King's College Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- Queen Mary Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus (ja alaikäisille vaadittava suostumus)
- SCD:n diagnoosi (tunnettu HbSS tai HbSß0)
- Kuusitoista vuotta vanha tai vanhempi
- Aiempi vähintään yksi VOC vaatinut sairaalahoitoa viimeisen 24 kuukauden aikana
Poissulkemiskriteerit:
- ≥ 5 VOC:ta edellisen 6 kuukauden aikana, jotka vaativat ensiapukäyntejä tai sairaalahoitoa
- Aiempi aivohalvaus tai aivoverisuonionnettomuus viimeisen 12 kuukauden aikana
- Ollut sairaalassa ≥2 viikkoa (14 päivää) VOC-hallintaa varten edellisten 6 kuukauden aikana
- Tunnettu keuhkoverenpainetauti, joka perustuu arvioituun kolmikulmaisen regurgitanttisuihkunopeuteen (TRJV) >2,90 m/s tai lopulliseen diagnoosiin aiemman oikean sydämen katetroin avulla
- Perustason SaO2-taso pulssioksimetrialla <92 % huoneilmasta
- Systolinen verenpaine (peruspaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen paine ≥ 90 mmHg)
- Aiempi sydäninfarkti, sydänlihasiskemia tai angina pectoris
- Kroonisessa punasolusiirtohoito-ohjelmassa (yksinkertainen tai vaihto)
- Munuaisten toimintahäiriö, jossa GFR < 60 ml/min/1,73 m
- Mikä tahansa samanaikainen krooninen heikentävä sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuksen loppuunsaattamiseen tai tutkimuksen tuloksiin tutkijan määrittelemällä tavalla
- Tällä hetkellä mukana mihin tahansa muuhun tutkimukselliseen hoitotutkimukseen
- Merkittävä päihteiden väärinkäyttö.
- Tiedetään, että hänellä on HIV, aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio tai aktiivinen tuberkuloosi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RISTO
- Naamiointi: KOLMINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: MP4CO
Kasvavat annokset MP4CO:ta, annettuna laskimoon
|
43 mg/ml pegyloitua karboksihemoglobiinia [≥ 90 % CO hemoglobiini saturaatio] fysiologisessa asetaattielektrolyyttiliuoksessa
Muut nimet:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Natriumkloridiliuos
Normaali suolaliuos (0,9 % natriumkloridi-injektio USP) annetaan suonensisäisesti
|
Normaali suolaliuos (0,9 % natriumkloridi-injektio USP)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sairaalahoidon kesto tuskallisen vaso-okklusiivisen kriisin (VOC) hoitoon
Aikaikkuna: Jopa 28 päivää
|
Aika satunnaistamisesta vaso-okklusiivisen kriisin ratkaisemiseen, arvioituna opioidianalgesian lopettamisen, ambulaation toipumisen ja/tai valmiuden sairaalasta kotiuttamiseen.
|
Jopa 28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kivun tasot
Aikaikkuna: Jopa 7 päivää
|
Niiden koehenkilöiden osuus, joiden kiputaso on laskenut ennalta määrättynä visuaalisella analogisella asteikolla (VAS) arvioituna
|
Jopa 7 päivää
|
|
Takaisinotto ensiapuun (ER)
Aikaikkuna: Jopa 28 päivää
|
Niiden koehenkilöiden osuus, joilla on vähintään yksi paluukäynti ensiapuun sairaalasta kotiutumisen jälkeen
|
Jopa 28 päivää
|
|
Uudelleenotto sairaalaan VOC-hoitoa varten
Aikaikkuna: Jopa 28 päivää
|
Niiden koehenkilöiden osuus, jotka vietiin uudelleen sairaalaan VOC-hoitoon 7 päivän sisällä kotiuttamisen jälkeen
|
Jopa 28 päivää
|
|
Akuutin rintasyndrooman (ACS) komplikaatiot
Aikaikkuna: Jopa 28 päivää
|
ACS-komplikaatioita sairastavien potilaiden osuus
|
Jopa 28 päivää
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: Jopa 28 päivää
|
Haittatapahtumat (AE) arvioidaan päivittäin 7 päivän ajan ja vakavat haittatapahtumat (SAE) koko päivän 28 seurantakäynnin ajan
|
Jopa 28 päivää
|
|
Virtsan biomarkkerit
Aikaikkuna: Jopa 7 päivää
|
Virtsaanalyysi ja biomarkkerit munuaisten toiminnan arvioimiseksi
|
Jopa 7 päivää
|
|
Ambulointi
Aikaikkuna: Päivittäin 7 päivään asti
|
Kyky liikkua arvioidaan tuolin nousu- ja 50 jalan kävelytesteillä
|
Päivittäin 7 päivään asti
|
|
Kipupäiväkirja
Aikaikkuna: Jopa 1 vuosi (keskimäärin)
|
Päivittäisten kiputasojen sähköinen päiväkirja tallennus visuaalisen analogisen asteikon (VAS) avulla
|
Jopa 1 vuosi (keskimäärin)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Tania Small, MD, Sangart, Inc., San Diego, CA
- Päätutkija: Swee Lay Thein, MD, King's College Hospital NHS Trust
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Vandegriff KD, Malavalli A, Mkrtchyan GM, Spann SN, Baker DA, Winslow RM. Sites of modification of hemospan, a poly(ethylene glycol)-modified human hemoglobin for use as an oxygen therapeutic. Bioconjug Chem. 2008 Nov 19;19(11):2163-70. doi: 10.1021/bc8002666.
- Tsai AG, Cabrales P, Manjula BN, Acharya SA, Winslow RM, Intaglietta M. Dissociation of local nitric oxide concentration and vasoconstriction in the presence of cell-free hemoglobin oxygen carriers. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3603-10. doi: 10.1182/blood-2006-02-005272. Epub 2006 Jul 20.
- Vandegriff KD, Young MA, Lohman J, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Winslow RM. CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8):1649-61. doi: 10.1038/bjp.2008.219. Epub 2008 Jun 9.
- Vandegriff KD, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Brunori M, Winslow RM. Kinetics of NO and O2 binding to a maleimide poly(ethylene glycol)-conjugated human haemoglobin. Biochem J. 2004 Aug 15;382(Pt 1):183-9. doi: 10.1042/BJ20040156.
- Tsai AG, Vandegriff KD, Intaglietta M, Winslow RM. Targeted O2 delivery by low-P50 hemoglobin: a new basis for O2 therapeutics. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Oct;285(4):H1411-9. doi: 10.1152/ajpheart.00307.2003. Epub 2003 Jun 12.
- Cole RH, Vandegriff KD. MP4, a vasodilatory PEGylated hemoglobin. Adv Exp Med Biol. 2011;701:85-90. doi: 10.1007/978-1-4419-7756-4_12.
- Svergun DI, Ekstrom F, Vandegriff KD, Malavalli A, Baker DA, Nilsson C, Winslow RM. Solution structure of poly(ethylene) glycol-conjugated hemoglobin revealed by small-angle X-ray scattering: implications for a new oxygen therapeutic. Biophys J. 2008 Jan 1;94(1):173-81. doi: 10.1529/biophysj.107.114314. Epub 2007 Sep 7.
- Vandegriff KD, McCarthy M, Rohlfs RJ, Winslow RM. Colloid osmotic properties of modified hemoglobins: chemically cross-linked versus polyethylene glycol surface-conjugated. Biophys Chem. 1997 Nov;69(1):23-30. doi: 10.1016/s0301-4622(97)00079-3.
- Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3647-56. doi: 10.1182/blood-2012-04-383430. Epub 2012 Aug 24.
- Belcher JD, Young M, Chen C, Nguyen J, Burhop K, Tran P, Vercellotti GM. MP4CO, a pegylated hemoglobin saturated with carbon monoxide, is a modulator of HO-1, inflammation, and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Blood. 2013 Oct 10;122(15):2757-64. doi: 10.1182/blood-2013-02-486282. Epub 2013 Aug 1.
- Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Otterbein LE, Hebbel RP, Vercellotti GM. Heme oxygenase-1 is a modulator of inflammation and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. J Clin Invest. 2006 Mar;116(3):808-16. doi: 10.1172/JCI26857. Epub 2006 Feb 16.
- Bilban M, Haschemi A, Wegiel B, Chin BY, Wagner O, Otterbein LE. Heme oxygenase and carbon monoxide initiate homeostatic signaling. J Mol Med (Berl). 2008 Mar;86(3):267-79. doi: 10.1007/s00109-007-0276-0. Epub 2007 Nov 22.
- Piantadosi CA, Withers CM, Bartz RR, MacGarvey NC, Fu P, Sweeney TE, Welty-Wolf KE, Suliman HB. Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression. J Biol Chem. 2011 May 6;286(18):16374-85. doi: 10.1074/jbc.M110.207738. Epub 2011 Mar 18.
- Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. Outcome of sickle cell anemia: a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine (Baltimore). 2005 Nov;84(6):363-376. doi: 10.1097/01.md.0000189089.45003.52.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SCD-206
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .