Estudo de fase 2 de MP4CO para tratamento de crise falciforme vaso-oclusiva
Um estudo de descoberta de dose controlado por comparação, multicêntrico, randomizado, de fase 2 para avaliar o MP4CO para o tratamento agudo de crises vaso-oclusivas em indivíduos com doença falciforme
A doença falciforme é causada por um distúrbio hereditário da hemoglobina. Os glóbulos vermelhos saudáveis são discóides e podem se deformar e se mover através de pequenos vasos sanguíneos para transportar oxigênio para todas as partes do corpo. Na doença falciforme, à medida que os glóbulos vermelhos circulam e o oxigênio é liberado, a hemoglobina S anormal desoxigenada pode começar a se polimerizar e fazer com que os glóbulos vermelhos se tornem pegajosos e alongados. Esses glóbulos vermelhos falciformes são menos flexíveis e obstruem pequenos vasos sanguíneos e impedem que os glóbulos vermelhos normais circulem livremente, o que limita a entrega de oxigênio aos tecidos e órgãos. Isso é conhecido como "crise falciforme" ou "crise vaso-oclusiva" e é a principal causa de hospitalização em pacientes com doença falciforme.
Os pacientes que sofrem de uma crise falciforme sentem dores intensas e correm o risco de sofrer um derrame, ataque cardíaco ou até a morte. A terapia atual é limitada à hidratação e alívio sintomático da dor. A administração de MP4CO como tratamento adjunto à terapia padrão pode aliviar a dor associada a uma crise falciforme e potencialmente reduzir a gravidade e a duração de uma crise. Isso pode reduzir o tempo de internação e potencialmente melhorar a qualidade de vida dos pacientes com anemia falciforme.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença falciforme (DF) é uma doença autossômica recessiva do gene da globina β da molécula de hemoglobina. Até o momento, nenhum agente específico foi aprovado para tratar uma crise falciforme, reduzir a gravidade de uma crise falciforme ou encurtar a duração da internação. A terapia atual para uma crise é limitada à hidratação e alívio sintomático da dor com opiáceos quando a dor é intensa o suficiente para causar internação hospitalar. A administração de oxigênio apenas por inalação não se mostrou eficaz. A molécula de monóxido de carbono (CO) liga-se à Hb S e, enquanto ligada, previne e reverte a polimerização das cadeias de Hb S e a distorção da hemácia. O CO em doses muito baixas também atua como uma molécula de sinalização celular e pode reduzir a inflamação, diminuir as necessidades de oxigênio e prevenir a morte celular programada (apoptose).
O MP4CO foi concebido como uma terapia de resgate isquêmico para fornecer níveis não tóxicos de CO, para fornecer um sinal metabólico imediato às células para ajudar a reverter a falcização dos glóbulos vermelhos e reduzir a inflamação.
Estudos publicados anteriormente fornecem uma base para postular que o MP4CO pode ter as propriedades apropriadas para o tratamento ou reversão de uma crise aguda de falcização. Prevê-se que a liberação inicial de CO do MP4CO tenha um efeito benéfico, incluindo estabilização imediata da Hb S para evitar maior polimerização das hemácias e reverter a falcização existente, dilatação dos capilares para aumentar a perfusão tecidual e propriedades anti-inflamatórias de sinalização celular. A circulação subseqüente da molécula MP4 como um oxigênio terapêutico (após a conversão para MP4OX após a oxigenação nos pulmões) ajudará a 1) oxigenar preferencialmente o tecido isquêmico, 2) reverter hemácias parcialmente falciformes e 3) melhorar a perfusão e a oxigenação dos tecidos locais para potencialmente melhorar a crise dolorosa causada pela falcização dos glóbulos vermelhos. Além disso, o MP4CO possui estabilidade química aprimorada, o que permite o armazenamento em temperatura ambiente.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Manama, Bahrein
- Salmaniya Medical Complex
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Rio de Janerio, Brasil
- Rio de Janerio Instituto Estadual de Hematologie
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Brussels, Bélgica
- University Hospital Brugmann
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Doha, Catar
- Cornell Medical City
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Créteil, França
- Hôpital Henri Mondor
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Paris, França
- Georges Pompidou European University Hospital
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Amsterdam, Holanda
- Academic Medical Center
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Beirut, Líbano
- American Univ. of Beirut Medical Center
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Beirut, Líbano
- Univ. Medical Center Rizk Hospital
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Adana, Peru
- Cukurova University Medical Facilty
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Mersin, Peru
- Mersin University Medical Faculty
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London, Reino Unido
- Guys Hospital
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London, Reino Unido
- King's College Hospital
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London, Reino Unido
- Queen Mary Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado assinado (e consentimento conforme exigido para menores)
- Diagnóstico de SCD (conhecido HbSS ou HbSß0)
- Dezesseis anos de idade ou mais
- História prévia de pelo menos um VOC requerendo hospitalização nos últimos 24 meses
Critério de exclusão:
- ≥ 5 VOCs nos últimos 6 meses, exigindo visitas ao pronto-socorro (ER) ou internações hospitalares
- História de acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral nos últimos 12 meses
- Permaneceu no hospital por ≥2 semanas (14 dias) para controle de COV nos últimos 6 meses
- Hipertensão pulmonar conhecida com base em uma velocidade estimada do jato regurgitante tricúspide (TRJV) > 2,90 m/s ou diagnóstico definitivo por cateterismo cardíaco direito prévio
- Nível basal de SaO2 por oximetria de pulso <92% em ar ambiente
- Hipertensão sistêmica (pressão sistólica basal ≥ 160 mmHg ou pressão diastólica ≥ 90 mmHg)
- História de infarto do miocárdio, isquemia miocárdica ou angina
- Em um programa crônico de terapia de transfusão de hemácias (simples ou de troca)
- Disfunção renal apresentando TFG <60 mL/min/1,73m
- Qualquer diagnóstico de uma doença debilitante crônica concomitante que possa afetar a conclusão do estudo ou os resultados do estudo, conforme determinado pelo investigador
- Atualmente inscrito em qualquer outro estudo experimental de tratamento
- Abuso significativo de substâncias.
- Conhecido por ter infecção por HIV, hepatite B ou C ativa ou tuberculose ativa
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: CROSSOVER
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: MP4CO
Doses crescentes de MP4CO, administradas por via intravenosa
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43 mg/mL de carboxihemoglobina peguilada [≥ 90% de saturação de hemoglobina CO] em solução eletrolítica de acetato fisiológico
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Solução de cloreto de sódio
Solução salina normal (injeção de cloreto de sódio a 0,9% USP) administrada por via intravenosa
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Solução salina normal (injeção de cloreto de sódio a 0,9% USP)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração da internação para tratamento da crise dolorosa vaso-oclusiva (CVO)
Prazo: Até 28 dias
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Tempo desde a randomização até a resolução da crise vaso-oclusiva, avaliado pela avaliação da cessação da analgesia com opioides, recuperação da deambulação e/ou pronto para alta hospitalar.
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Até 28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Níveis de dor
Prazo: Até 7 dias
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Proporção de indivíduos com uma redução pré-definida nos níveis de dor avaliados usando uma escala visual analógica (VAS)
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Até 7 dias
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Readmissão em pronto-socorro (PS)
Prazo: Até 28 dias
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Proporção de indivíduos com pelo menos um retorno ao pronto-socorro após a alta hospitalar
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Até 28 dias
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Readmissão ao hospital para tratamento de VOC
Prazo: Até 28 dias
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Proporção de indivíduos readmitidos no hospital para tratamento de VOC dentro de 7 dias após a alta
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Até 28 dias
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Complicações da Síndrome Torácica Aguda (SCA)
Prazo: Até 28 dias
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Proporção de indivíduos com complicações de SCA
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Até 28 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eventos adversos
Prazo: Até 28 dias
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Eventos adversos (EAs) avaliados diariamente durante 7 dias e Eventos Adversos Graves (EAGs) durante a visita de acompanhamento do dia 28
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Até 28 dias
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Biomarcadores de urina
Prazo: Até 7 dias
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Análise de urina e biomarcadores para avaliar a função renal
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Até 7 dias
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Deambulação
Prazo: Diariamente até 7 dias
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Capacidade de deambular avaliada pelos testes Chair Rise e 50 pés
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Diariamente até 7 dias
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Diário de dor
Prazo: Até 1 ano (em média)
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Registro diário eletrônico dos níveis diários de dor usando uma escala visual analógica (VAS)
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Até 1 ano (em média)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Tania Small, MD, Sangart, Inc., San Diego, CA
- Investigador principal: Swee Lay Thein, MD, King's College Hospital NHS Trust
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Vandegriff KD, Malavalli A, Mkrtchyan GM, Spann SN, Baker DA, Winslow RM. Sites of modification of hemospan, a poly(ethylene glycol)-modified human hemoglobin for use as an oxygen therapeutic. Bioconjug Chem. 2008 Nov 19;19(11):2163-70. doi: 10.1021/bc8002666.
- Tsai AG, Cabrales P, Manjula BN, Acharya SA, Winslow RM, Intaglietta M. Dissociation of local nitric oxide concentration and vasoconstriction in the presence of cell-free hemoglobin oxygen carriers. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3603-10. doi: 10.1182/blood-2006-02-005272. Epub 2006 Jul 20.
- Vandegriff KD, Young MA, Lohman J, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Winslow RM. CO-MP4, a polyethylene glycol-conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8):1649-61. doi: 10.1038/bjp.2008.219. Epub 2008 Jun 9.
- Vandegriff KD, Bellelli A, Samaja M, Malavalli A, Brunori M, Winslow RM. Kinetics of NO and O2 binding to a maleimide poly(ethylene glycol)-conjugated human haemoglobin. Biochem J. 2004 Aug 15;382(Pt 1):183-9. doi: 10.1042/BJ20040156.
- Tsai AG, Vandegriff KD, Intaglietta M, Winslow RM. Targeted O2 delivery by low-P50 hemoglobin: a new basis for O2 therapeutics. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Oct;285(4):H1411-9. doi: 10.1152/ajpheart.00307.2003. Epub 2003 Jun 12.
- Cole RH, Vandegriff KD. MP4, a vasodilatory PEGylated hemoglobin. Adv Exp Med Biol. 2011;701:85-90. doi: 10.1007/978-1-4419-7756-4_12.
- Svergun DI, Ekstrom F, Vandegriff KD, Malavalli A, Baker DA, Nilsson C, Winslow RM. Solution structure of poly(ethylene) glycol-conjugated hemoglobin revealed by small-angle X-ray scattering: implications for a new oxygen therapeutic. Biophys J. 2008 Jan 1;94(1):173-81. doi: 10.1529/biophysj.107.114314. Epub 2007 Sep 7.
- Vandegriff KD, McCarthy M, Rohlfs RJ, Winslow RM. Colloid osmotic properties of modified hemoglobins: chemically cross-linked versus polyethylene glycol surface-conjugated. Biophys Chem. 1997 Nov;69(1):23-30. doi: 10.1016/s0301-4622(97)00079-3.
- Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3647-56. doi: 10.1182/blood-2012-04-383430. Epub 2012 Aug 24.
- Belcher JD, Young M, Chen C, Nguyen J, Burhop K, Tran P, Vercellotti GM. MP4CO, a pegylated hemoglobin saturated with carbon monoxide, is a modulator of HO-1, inflammation, and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Blood. 2013 Oct 10;122(15):2757-64. doi: 10.1182/blood-2013-02-486282. Epub 2013 Aug 1.
- Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Otterbein LE, Hebbel RP, Vercellotti GM. Heme oxygenase-1 is a modulator of inflammation and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. J Clin Invest. 2006 Mar;116(3):808-16. doi: 10.1172/JCI26857. Epub 2006 Feb 16.
- Bilban M, Haschemi A, Wegiel B, Chin BY, Wagner O, Otterbein LE. Heme oxygenase and carbon monoxide initiate homeostatic signaling. J Mol Med (Berl). 2008 Mar;86(3):267-79. doi: 10.1007/s00109-007-0276-0. Epub 2007 Nov 22.
- Piantadosi CA, Withers CM, Bartz RR, MacGarvey NC, Fu P, Sweeney TE, Welty-Wolf KE, Suliman HB. Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression. J Biol Chem. 2011 May 6;286(18):16374-85. doi: 10.1074/jbc.M110.207738. Epub 2011 Mar 18.
- Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. Outcome of sickle cell anemia: a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine (Baltimore). 2005 Nov;84(6):363-376. doi: 10.1097/01.md.0000189089.45003.52.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
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Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
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Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
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- SCD-206
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