Multicentrická, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, 12měsíční následná studie k posouzení dopadu na renální funkci imunosupresivního režimu založeného na minimalizaci takrolimu ve spojení s everolimem u příjemců transplantace jater de Novo. (REDUCE)
Multicentrická, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, 12měsíční následná studie k posouzení dopadu na renální funkci imunosupresivního režimu založeného na minimalizaci takrolimu ve spojení s everolimem u příjemců transplantace jater de Novo. Studie REDUCE.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Madrid, Španělsko, 28041
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Španělsko, 28034
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Španělsko, 28007
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Španělsko, 28222
- Novartis Investigative Site
-
Santa Cruz de Tenerife, Španělsko, 38009
- Novartis Investigative Site
-
Zaragoza, Španělsko, 50009
- Novartis Investigative Site
-
-
Andalucia
-
Cordoba, Andalucia, Španělsko, 14004
- Novartis Investigative Site
-
Malaga, Andalucia, Španělsko, 29010
- Novartis Investigative Site
-
Sevilla, Andalucia, Španělsko, 41013
- Novartis Investigative Site
-
-
Asturias
-
Oviedo, Asturias, Španělsko, 33011
- Novartis Investigative Site
-
-
Castilla Y Leon
-
Valladolid, Castilla Y Leon, Španělsko, 47012
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Španělsko, 08035
- Novartis Investigative Site
-
-
Cataluña
-
Barcelona, Cataluña, Španělsko, 08036
- Novartis Investigative Site
-
L'Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Španělsko, 08907
- Novartis Investigative Site
-
-
Comunidad Valenciana
-
Valencia, Comunidad Valenciana, Španělsko, 46026
- Novartis Investigative Site
-
-
Galicia
-
La Coruna, Galicia, Španělsko, 15006
- Novartis Investigative Site
-
Santiago de Compostela, Galicia, Španělsko, 15706
- Novartis Investigative Site
-
-
Murcia
-
El Palmar, Murcia, Španělsko, 30120
- Novartis Investigative Site
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Španělsko, 31008
- Novartis Investigative Site
-
-
Pais Vasco
-
Barakaldo, Pais Vasco, Španělsko, 48903
- Novartis Investigative Site
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Screeningová návštěva – kritéria pro zařazení
- Příjemci ve věku 18 nebo více let, kteří dostávají první transplantaci jater od dárce mrtvého.
Pacienti s diagnózou HCC musí splňovat milánské radiologické kritérium v době transplantace (1 uzel ≤5 cm v průměru, nebo 2-3 noduly, všechny <3 cm v průměru) – v době zařazení pacienta na čekací listinu.
Anh: hotovo.
- Pacienti, kteří podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.
- Pacienti, kteří jsou podle lékařských kritérií schopni dodržovat režim studie.
Screeningová návštěva – kritéria vyloučení
- Příjemci, kteří dostali více transplantací pevných orgánů nebo buněk pankreatických ostrůvků.
- Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci orgánu nebo tkáně.
- Pacienti s kombinovanou transplantací jater a ledvin.
- Příjemci laloků nebo segmentů jater od živého dárce.
- Anamnéza malignity kteréhokoli orgánového systému v předchozích 3 letech podle místních protokolů (bez ohledu na známky lokální recidivy nebo metastáz), jiná než nemetastazující bazaliom nebo spinocelulární karcinom (epidermoidní karcinom) kůže nebo HCC .
- Pacienti se známou přecitlivělostí na léčiva použitá ve studii nebo na jiná léčiva z jejich třídy nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
- Příjemci transplantací nekompatibilních s ABO.
- Pacienti s pozitivním testem na HIV.
- Příjemci orgánů od dárců, kteří byli pozitivně testováni na povrchový antigen hepatitidy B nebo HIV séropozitivní.
- Pacienti s jakýmkoli zdravotním nebo chirurgickým stavem, který podle názoru zkoušejícího může významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léku.
- Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které nejsou po menopauze s amenoreou delší než 1 rok nebo jsou chirurgicky sterilní), které plánují otěhotnět, jsou těhotné a/nebo kojící, nebo si nepřejí používat účinnou antikoncepci, např. hormonální antikoncepce (implantace, náplasti, orální) a dvoubariérové metody (jakákoli dvojkombinace: IUD, mužský nebo ženský kondom se spermicidním gelem, bránice, antikoncepční houba, cervikální čepice).
- Pacienti, kteří se účastní jiné klinické studie.
Randomizační návštěva – kritéria pro zařazení
Funkční aloštěp v době randomizace. Funkční aloštěp je definován jako:
- hladiny AST, ALT a celkového bilirubinu ≤ 4násobek horní hranice normy, a
- hladiny alkalické fosfatázy a GGT ≤ 5násobek horní hranice normálu.
- Glomerulární filtrát ≥30 ml/min/1,73 m2 (vypočteno pomocí rovnice MDRD-4).
Randomizační návštěva – kritéria vyloučení
- Pacienti s proteinurií ≥1,0 g/24 hod potvrzenou ve vzorku moči (poměr protein/kreatinin), kterou nelze vysvětlit bezprostředními pooperačními příčinami.
- Pacienti s těžkou hypercholesterolemií (≥350 mg/dl; ≥9 mmol/l) nebo těžkou hypertriglyceridemií (≥750 mg/dl; ≥8,5 mmol/l).
- Pacienti s počtem krevních destiček ≤ 50 000/mm3.
- Pacienti s absolutním počtem neutrofilů ≤ 1 000/mm3 nebo počtem bílých krvinek ≤ 2 000/mm3.
- Pacienti, kteří nemohou užívat perorální léky.
- Pacienti s klinicky významnou systémovou infekcí, kteří vyžadují aktivní intravenózní podávání antibiotik.
- Pacienti, kteří jsou na jednotkách intenzivní péče a vyžadují životně důležitá podpůrná opatření, jako je mechanická ventilace, dialýza nebo vazoaktivní léky.
- Pacienti, kteří potřebovali renální substituční terapii během 7 dnů před randomizací.
- Pacienti, kteří měli epizodu akutní rejekce a vyžadovali léčbu protilátkami nebo kteří měli více než jednu epizodu akutní rejekce citlivé na kortikosteroidy.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Minimalizace TAC
Léčba rTAC+EVR+kortikosteroidy
|
•EVR: Léčba byla zahájena celkovou denní dávkou 2 mg během 24 hodin po randomizaci.
Dávka EVR byla upravena po dosažení minimálních hladin (C-0h) v plné krvi 3-8 ng/ml.
Denní dávka (ve dvou podáních) EVR mohla být upravena tak, aby se udržely minimální hladiny (C-0h) v plné krvi 3-8 ng/ml do 52. týdne po transplantaci.
•TAC: Jakmile bylo získáno potvrzení, počínaje 5. týdnem, že minimální hladiny (C-0h) v plné krvi EVR byly mezi 3-8 ng/ml, začala se minimalizace TAC, aby bylo dosaženo minimálních hladin (C-0h ) TAC v plné krvi ≤5 ng/ml nejpozději čtyři týdny po randomizaci (týden 8), což byly hladiny, které měly být udržovány až do týdne 52 po transplantaci.
•MMF byl stažen ve stejnou dobu, kdy byl zaveden EVR.
•perorální kortikosteroidy byly podávány v souladu s místní klinickou praxí, i když byla povolena terapeutická strategie bez kortikosteroidů
|
|
Aktivní komparátor: TAC + MMF + kortikosteroidy
Léčba TAC + MMF + kortikosteroidy
|
•Dávka TAC: Minimální hladiny (C-0h) TAC v plné krvi by měly být udržovány mezi 6-10 ng/ml až do 52. týdne po transplantaci.
• Dávka MMF: Dávky 500-1000 mg/12 hodin byly udržovány do 52. týdne.
•Kortikosteroidy: Během studie byly perorální kortikosteroidy podávány v souladu s místní klinickou praxí, i když byla povolena terapeutická strategie bez kortikosteroidů (např. u pacientů s HCV v anamnéze).
V žádném případě bylo doporučeno nepodávat kortikosteroidy po 24. týdnu po transplantaci s výjimkou případů hepatopatie autoimunitního původu.
V každém centru by všichni pacienti měli dodržovat stejný protokol podávání kortikosteroidů na základě HCV v anamnéze.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků vykazujících klinický přínos stratifikací funkce ledvin
Časové okno: týden 4, týden 52.
|
Klinický přínos je definován jako: • zlepšení v 1 nebo 2 rozmezích eGFR podle MDRD-4 v 52. týdnu po transplantaci u pacientů s hodnotami 30-<45 nebo 45-<60 ml/min/1,73
m2 v týdnu 4. nebo • stabilizace eGFR u pacientů s hodnotami ≥60 ml/min/1,73
m2 ve 4. týdnu a udržované v 52. týdnu po transplantaci.
|
týden 4, týden 52.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny clearance kreatininu - Cockcroft-Gaultův vzorec
Časové okno: Screeningová návštěva (transplantace), týdny 1, 4, 12, 24, 36 a 52 po transplantaci
|
Funkce ledvin byla hodnocena v průběhu času pomocí clearance kreatinu na základě Cockcroft-Gaultova vzorce. Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min) = [(140 – věk) x (hmotnost) x (0,85 u žen)] / (72 x sérový kreatinin). Jednotky: věk (roky); váha (kg); sérový kreatinin (mg/dl). Hodnoty eGFR podle clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) pro ITT populaci byly ml/min/1,73 m^2. |
Screeningová návštěva (transplantace), týdny 1, 4, 12, 24, 36 a 52 po transplantaci
|
|
Změny v eGFR Na základě vzorce MDRD-4
Časové okno: Screeningová návštěva (transplantace), týdny 1, 4, 12, 24, 36 a 52 po transplantaci
|
Funkce ledvin byla hodnocena v průběhu času změnami eGFR podle vzorce MDRD-4. Vzorec MDRD-4 (Levey et al., 2000) byl použit na základě sérové koncentrace kreatininu (konvenční jednotky): eGFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (sérový kreatinin) -1,154 x (věk)-0,203 x (0,742 v případě ženy) x (1,210 v případě afrického původu). Jednotky: sérový kreatinin (mg/dl); věk (roky). |
Screeningová návštěva (transplantace), týdny 1, 4, 12, 24, 36 a 52 po transplantaci
|
|
Hodnoty eGFR (vzorec MDRD-4) podle skóre MELD
Časové okno: Screeningová návštěva (transplantace), týdny 1, 4, 12, 24, 36 a 52 po transplantaci
|
Model skóre konečného stádia jaterního onemocnění (MELD): ≤14, 15-19, 20-24, 25-29, ≥30.
Čím vyšší číslo označuje naléhavost transplantace.
|
Screeningová návštěva (transplantace), týdny 1, 4, 12, 24, 36 a 52 po transplantaci
|
|
Poměr protein/kreatinin v moči
Časové okno: Prohlídka, týden 1, 4, 18, 24 a 52
|
Poměr protein/kreatinin v moči byl hodnocen v průběhu sledování v obou léčebných skupinách.
|
Prohlídka, týden 1, 4, 18, 24 a 52
|
|
Procento účastníků s výskytem proteinurie
Časové okno: Prohlídka, týden 1, 4, 18, 24 a 52
|
Incidence proteinurie (≥0,5-0,9 g/den, ≥1,0-2,9 g/den a ≥3,0 g/den) byla hodnocena v průběhu sledování v obou léčebných skupinách.
Proteinurie byla definována jako poměr protein/kreatinin ≥ 0,5.
|
Prohlídka, týden 1, 4, 18, 24 a 52
|
|
Procento účastníků s akutním odmítnutím, BPAR a léčených BPAR
Časové okno: Po celou dobu studia, přibližně 2 roky a 2 měsíce
|
Ve všech případech, kdy bylo podezření na akutní odmítnutí, bylo nutné provést jaterní biopsii. Výsledky biopsie byly interpretovány místním patologem (který neznal léčbu podávanou pacientovi) podle Banffovy klasifikace (1997). Biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR) definovaná jako klinické podezření na akutní rejekci potvrzené biopsií. Léčená BPAR byla považována za epizodu akutní rejekce, ve které interpretace místního patologa ukázala, že dosáhla jakéhokoli stupně akutní rejekce podle Banffovy klasifikace, a pro kterou byla podávána antirejekční terapie. Má se za to, že ke ztrátě jaterního aloštěpu došlo v den, kdy byl pacient znovu zařazen na čekací listinu pro transplantaci jater, v den, kdy obdržel další aloštěp nebo v den smrti pacienta. Všechna suspektní rejekce jaterního aloštěpu byla považována za akutní rejekci |
Po celou dobu studia, přibližně 2 roky a 2 měsíce
|
|
Čas na odmítnutí
Časové okno: Po celou dobu studia, přibližně 2 roky a 2 měsíce
|
Doba do akutní rejekce byla počítána od data transplantace. Datum akutního odmítnutí bylo vzato od data biopsie, protože datum odmítnutí nebylo shromážděno. Doba do léčené BPAR byla počítána od data transplantace. |
Po celou dobu studia, přibližně 2 roky a 2 měsíce
|
|
Závažnost odmítnutí
Časové okno: Po celou dobu studia, přibližně 2 roky a 2 měsíce
|
Závažnost akutní rejekce a léčená BPAR byla hodnocena podle Banffových kritérií. Stupeň akutní rejekce podle Banffových kritérií: mírná, střední, těžká. |
Po celou dobu studia, přibližně 2 roky a 2 měsíce
|
|
Procento účastníků s HCV-pozitivním a HCV genotypem
Časové okno: asi 2 roky a 2 měsíce
|
U HCV pozitivních pacientů byla hodnocena virová zátěž HCV-RNA a HCV genotyp. Termín "genotyp" byl použit k popisu kmenů HCV, které se liší, ale jsou příbuzné viru. Celosvětově existovalo 11 primárních skupin genotypů HCV označených čísly od 1 do 11, přičemž nejběžnější v našem prostředí byly podtypy 1a, 1b, 2 a 3, které byly identifikovány v místní laboratoři podle jejich obvyklých testovacích metod. |
asi 2 roky a 2 měsíce
|
|
Koncentrace p-P70S6K
Časové okno: týdny 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 při 0 (Cmin) a 1 (C1h) hodině po dávce.
|
biomarker osobní odpovědi na everolimus, sledování aktivity cíle, kinázy P70 S6, ve své fosforylované formě na Thr389. EVR=everolimus Cmin=minimální koncentrace |
týdny 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 při 0 (Cmin) a 1 (C1h) hodině po dávce.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další identifikační čísla studie
- CRAD001HES01
- 2013-001191-38 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Společnost Novartis se zavázala sdílet s kvalifikovanými externími výzkumníky, přístup k údajům na úrovni pacientů a podpůrné klinické dokumenty z vhodných studií. Tyto žádosti posuzuje a schvaluje nezávislá hodnotící komise na základě vědeckých zásluh. Všechny poskytnuté údaje jsou anonymizovány, aby bylo respektováno soukromí pacientů, kteří se zúčastnili studie v souladu s platnými zákony a předpisy.
Dostupnost těchto zkušebních dat je v souladu s kritérii a procesem popsaným na www.clinicalstudydatarequest.com
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .