Une étude de suivi multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée et de 12 mois pour évaluer l'impact sur la fonction rénale d'un régime d'immunosuppression basé sur la minimisation du tacrolimus en association avec l'évérolimus chez des receveurs de greffe de foie de novo. (REDUCE)
Une étude de suivi multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée et de 12 mois pour évaluer l'impact sur la fonction rénale d'un régime d'immunosuppression basé sur la minimisation du tacrolimus en association avec l'évérolimus chez des receveurs de greffe de foie de novo. L'étude REDUCE.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Madrid, Espagne, 28041
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espagne, 28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espagne, 28007
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espagne, 28222
- Novartis Investigative Site
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Santa Cruz de Tenerife, Espagne, 38009
- Novartis Investigative Site
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Zaragoza, Espagne, 50009
- Novartis Investigative Site
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Andalucia
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Cordoba, Andalucia, Espagne, 14004
- Novartis Investigative Site
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Malaga, Andalucia, Espagne, 29010
- Novartis Investigative Site
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Sevilla, Andalucia, Espagne, 41013
- Novartis Investigative Site
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Asturias
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Oviedo, Asturias, Espagne, 33011
- Novartis Investigative Site
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Castilla Y Leon
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Valladolid, Castilla Y Leon, Espagne, 47012
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
- Novartis Investigative Site
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, Espagne, 08036
- Novartis Investigative Site
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L'Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Espagne, 08907
- Novartis Investigative Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46026
- Novartis Investigative Site
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Galicia
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La Coruna, Galicia, Espagne, 15006
- Novartis Investigative Site
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Santiago de Compostela, Galicia, Espagne, 15706
- Novartis Investigative Site
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Murcia
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El Palmar, Murcia, Espagne, 30120
- Novartis Investigative Site
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Espagne, 31008
- Novartis Investigative Site
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Pais Vasco
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Barakaldo, Pais Vasco, Espagne, 48903
- Novartis Investigative Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Visite de dépistage - Critères d'inclusion
- Bénéficiaires âgés de 18 ans ou plus recevant une première greffe de foie d'un donneur de cadavre.
Les patients diagnostiqués avec un CHC doivent répondre aux critères radiologiques de Milan au moment de la greffe (1 nodule ≤5 cm de diamètre, ou 2-3 nodules, tous <3 cm de diamètre) - au moment de l'inscription du patient sur la liste d'attente.
Anh : c'est fait.
- Patients ayant signé le consentement éclairé pour participer à l'étude.
- Patients qui, selon des critères médicaux, sont capables de se conformer au schéma thérapeutique de l'étude.
Visite de dépistage - Critères d'exclusion
- Les receveurs qui ont reçu plusieurs greffes d'organes solides ou de cellules d'îlots pancréatiques.
- Les patients qui ont déjà reçu une greffe d'organe ou de tissu.
- Patients ayant subi une greffe combinée foie-rein.
- Receveurs de lobes ou de segments de foie d'un donneur vivant.
- Antécédents de malignité de tout système organique au cours des 3 années précédentes selon les protocoles locaux (indépendamment des signes de récidive locale ou de métastase), autre que le carcinome basocellulaire non métastasant ou le carcinome épidermoïde (carcinome épidermoïde) de la peau, ou CHC .
- Patients présentant une hypersensibilité connue aux médicaments utilisés dans l'étude ou à d'autres de leur classe, ou à l'un de leurs excipients.
- Les receveurs de greffes ABO incompatibles.
- Patients dont le test de dépistage du VIH est positif.
- Receveurs d'organes provenant de donneurs testés positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou séropositifs pour le VIH.
- Patients atteints de toute condition médicale ou chirurgicale qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude.
- Femmes en âge de procréer (c.-à-d. femmes non ménopausées avec aménorrhée de plus d'un an ou stériles chirurgicalement) qui envisagent une grossesse, sont enceintes et/ou allaitent, ou qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace, par ex. les contraceptifs hormonaux (implantation, patchs, oraux) et les méthodes à double barrière (toute combinaison double de : DIU, préservatifs masculins ou féminins avec gel spermicide, diaphragme, éponge contraceptive, cape cervicale).
- Patients qui participent à un autre essai clinique.
Visite de randomisation - Critères d'inclusion
Allogreffe fonctionnelle au moment de la randomisation. Une allogreffe fonctionnelle est définie comme :
- taux d'AST, d'ALT et de bilirubine totale ≤ 4 fois la limite supérieure de la normale, et
- niveaux de phosphatase alcaline et GGT ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale.
- Filtrat glomérulaire ≥30 mL/min/1,73 m2 (calculé à l'aide de l'équation MDRD-4).
Visite de randomisation - Critères d'exclusion
- Patients ayant une protéinurie ≥ 1,0 g/24 h confirmée dans l'échantillon d'urine (rapport protéines/créatinine) qui ne peut être expliquée par des causes postopératoires immédiates.
- Patients présentant une hypercholestérolémie sévère (≥350 mg/dL ; ≥9 mmol/L) ou une hypertriglycéridémie sévère (≥750 mg/dL ; ≥8,5 mmol/L).
- Patients avec une numération plaquettaire ≤ 50 000/mm3.
- Patients avec un nombre absolu de neutrophiles ≤ 1 000/mm3 ou un nombre de globules blancs ≤ 2 000/mm3.
- Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale.
- Patients présentant une infection systémique cliniquement significative nécessitant l'utilisation active d'antibiotiques intraveineux.
- Les patients qui se trouvent dans des unités de soins intensifs et qui nécessitent des mesures de soutien vitales telles que la ventilation mécanique, la dialyse ou des médicaments vasoactifs.
- Patients ayant nécessité une thérapie de remplacement rénal dans les 7 jours précédant la randomisation.
- Patients qui ont eu un épisode de rejet aigu et qui ont nécessité un traitement par anticorps ou qui ont eu plus d'un épisode de rejet aigu sensible aux corticostéroïdes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Minimisation du TAC
Traitement avec rTAC+EVR+corticostéroïdes
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•EVR : le traitement a débuté à une dose quotidienne totale de 2 mg dans les 24 heures suivant la randomisation.
La dose d'EVR a été ajustée après avoir atteint des niveaux creux (C-0h) dans le sang total de 3 à 8 ng/mL.
La dose quotidienne (en deux administrations) d'EVR peut avoir été modifiée pour maintenir des concentrations minimales (C-0h) dans le sang total de 3 à 8 ng/mL jusqu'à la semaine 52 post-transplantation.
• TAC : une fois la confirmation obtenue, à partir de la semaine 5, que les concentrations minimales (C-0h) dans le sang total de l'EVR étaient comprises entre 3 et 8 ng/mL, la minimisation du TAC a commencé, afin d'atteindre les concentrations minimales (C-0h ) de TAC dans le sang total ≤ 5 ng/mL au plus tard quatre semaines après la randomisation (semaine 8), niveaux qui auraient dû être maintenus jusqu'à la semaine 52 après la transplantation.
•MMF a été retiré en même temps que l'EVR a été introduit.
• des corticoïdes oraux ont été administrés conformément aux pratiques cliniques locales, bien qu'une stratégie thérapeutique sans corticoïdes ait été autorisée
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Comparateur actif: TAC + MMF + corticostéroïdes
Traitement par TAC + MMF + corticoïdes
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•Dose de TAC : les niveaux résiduels (C-0h) de TAC dans le sang total doivent avoir été maintenus entre 6 et 10 ng/mL jusqu'à la semaine 52 après la transplantation.
• Dose de MMF : des doses de 500 à 1 000 mg/12 heures ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.
• Corticoïdes : au cours de l'étude, des corticoïdes oraux ont été administrés conformément aux pratiques cliniques locales, bien qu'une stratégie thérapeutique sans corticoïdes ait été autorisée (par exemple, chez les patients ayant des antécédents de VHC).
Il a été recommandé dans tous les cas de ne pas administrer de corticoïdes au-delà de la semaine 24 post-transplantation sauf en cas d'hépatopathie d'origine auto-immune.
Dans chaque centre, tous les patients doivent avoir suivi le même protocole d'administration de corticoïdes en fonction de leurs antécédents de VHC.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentages de participants montrant un bénéfice clinique par stratification de la fonction rénale
Délai: semaine 4, semaine 52.
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Le bénéfice clinique est défini comme : • une amélioration de 1 ou 2 plages du DFGe, selon MDRD-4 à la semaine 52 post-transplantation chez les patients avec des valeurs de 30-<45 ou 45-<60 mL/min/1,73
m2 à la semaine 4. ou • stabilisation du DFGe chez les patients avec des valeurs ≥ 60 mL/min/1,73
m2 à la semaine 4 et maintenu à la semaine 52 post-transplantation.
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semaine 4, semaine 52.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications de la clairance de la créatinine - Formule Cockcroft-Gault
Délai: Visite de dépistage (greffe), semaines 1, 4, 12, 24, 36 et 52 post-greffe
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La fonction rénale a été évaluée au fil du temps par la clairance de la créatine selon la formule de Cockcroft-Gault. Clairance estimée de la créatinine (mL/min) = [(140 - âge) x (poids) x (0,85 si femme)] / (72 x créatinine sérique). Unités : âge (années) ; poids (kg); créatinine sérique (mg/dL). Les valeurs du DFGe selon la clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) pour la population ITT étaient de ml/min/1,73 m^2. |
Visite de dépistage (greffe), semaines 1, 4, 12, 24, 36 et 52 post-greffe
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Modifications du DFGe basées sur la formule MDRD-4
Délai: Visite de dépistage (greffe), semaines 1, 4, 12, 24, 36 et 52 post-greffe
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La fonction rénale a été évaluée au fil du temps par des changements dans l'eGFR selon la formule MDRD-4. La formule MDRD-4 (Levey et al., 2000) a été utilisée en fonction de la concentration sérique de créatinine (unités conventionnelles) : eGFR (mL/min/1,73 m2) = 186 x (créatinine sérique)-1,154 x (âge)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,210 si d'ascendance africaine). Unités : créatinine sérique (mg/dL) ; années d'âge). |
Visite de dépistage (greffe), semaines 1, 4, 12, 24, 36 et 52 post-greffe
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Valeurs eGFR (formule MDRD-4) selon le score MELD
Délai: Visite de dépistage (greffe), semaines 1, 4, 12, 24, 36 et 52 post-greffe
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Modèle pour le score MELD (End Stage Liver Disease) : ≤14, 15-19, 20-24, 25-29, ≥30.
Plus le nombre est élevé, plus il est urgent de greffer.
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Visite de dépistage (greffe), semaines 1, 4, 12, 24, 36 et 52 post-greffe
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Rapport protéines urinaires/créatinine
Délai: Visite de dépistage, semaines 1, 4, 18, 24 et 52
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Le rapport protéines urinaires/créatinine a été évalué tout au long du suivi dans les deux groupes de traitement.
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Visite de dépistage, semaines 1, 4, 18, 24 et 52
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Pourcentage de participants présentant une incidence de protéinurie
Délai: Visite de dépistage, semaines 1, 4, 18, 24 et 52
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L'incidence de la protéinurie (≥0,5-0,9 g/jour, ≥1,0-2,9 g/jour et ≥3,0 g/jour) a été évaluée tout au long du suivi dans les deux groupes de traitement.
La protéinurie était définie comme un rapport protéines/créatinine ≥ 0,5.
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Visite de dépistage, semaines 1, 4, 18, 24 et 52
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Pourcentage de participants avec rejet aigu, BPAR et BPAR traité
Délai: Pendant toute la durée des études, environ 2 ans et 2 mois
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Une biopsie hépatique devait être réalisée dans tous les cas où un rejet aigu était suspecté. Les résultats de la biopsie ont été interprétés par le pathologiste local (qui ne connaissait pas le traitement administré au patient) selon la classification de Banff (1997). Rejet aigu prouvé par biopsie (BPAR) défini comme une suspicion clinique de rejet aigu confirmé par biopsie. Le BPAR traité a été considéré comme un épisode de rejet aigu dans lequel l'interprétation du pathologiste local a montré qu'il atteignait n'importe quel degré de rejet aigu selon la classification de Banff, et pour lequel un traitement anti-rejet a été administré. La perte de l'allogreffe hépatique était réputée survenue le jour où le patient était de nouveau inscrit sur la liste d'attente pour une greffe du foie, le jour où il recevait une autre allogreffe ou au décès du patient. Tous les rejets présumés d'allogreffe hépatique ont été considérés comme un rejet aigu |
Pendant toute la durée des études, environ 2 ans et 2 mois
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Délai de rejet
Délai: Pendant toute la durée des études, environ 2 ans et 2 mois
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Le délai de rejet aigu a été calculé à partir de la date de transplantation. La date de rejet aigu a été prise à partir de la date de biopsie, car la date de rejet n'a pas été recueillie. Le temps jusqu'au BPAR traité a été calculé à partir de la date de transplantation. |
Pendant toute la durée des études, environ 2 ans et 2 mois
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Gravité du rejet
Délai: Pendant toute la durée des études, environ 2 ans et 2 mois
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La sévérité du rejet aigu et du BPAR traité a été classée selon les critères de Banff. Grade de rejet aigu selon les critères de Banff : léger, modéré, sévère. |
Pendant toute la durée des études, environ 2 ans et 2 mois
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Pourcentages de participants avec VHC positif et génotype du VHC
Délai: environ 2 ans et 2 mois
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La charge virale de l'ARN du VHC et le génotype du VHC ont été évalués chez les patients positifs pour le VHC. Le terme « génotype » a été utilisé pour décrire des souches de VHC qui varient mais qui sont apparentées au virus. Dans le monde, il y avait 11 groupes principaux de génotypes du VHC désignés par les chiffres de 1 à 11, les plus courants dans notre contexte étant les sous-types 1a, 1b, 2 et 3, qui ont été identifiés dans le laboratoire local selon leurs méthodes de test habituelles. |
environ 2 ans et 2 mois
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Concentration de p-P70S6K
Délai: semaines 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 à 0 (Cmin) et 1 (C1h) heures après la dose.
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le biomarqueur de la réponse personnelle à l'évérolimus, suivi de l'activité de la cible, la kinase P70 S6, sous sa forme phosphorylée à Thr389. EVR=évérolimus Cmin=concentration minimale |
semaines 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 à 0 (Cmin) et 1 (C1h) heures après la dose.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- CRAD001HES01
- 2013-001191-38 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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