Eine multizentrische, randomisierte, offene, kontrollierte Folgestudie über 12 Monate zur Bewertung der Auswirkungen eines Immunsuppressionsregimes auf die Nierenfunktion basierend auf Tacrolimus-Minimierung in Verbindung mit Everolimus in de Novo-Lebertransplantationsempfängern. (REDUCE)
Eine multizentrische, randomisierte, offene, kontrollierte Folgestudie über 12 Monate zur Bewertung der Auswirkungen eines Immunsuppressionsregimes auf die Nierenfunktion basierend auf Tacrolimus-Minimierung in Verbindung mit Everolimus in de Novo-Lebertransplantationsempfängern. Die REDUCE-Studie.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Madrid, Spanien, 28041
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Spanien, 28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Spanien, 28007
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Spanien, 28222
- Novartis Investigative Site
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Santa Cruz de Tenerife, Spanien, 38009
- Novartis Investigative Site
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Zaragoza, Spanien, 50009
- Novartis Investigative Site
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Andalucia
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Cordoba, Andalucia, Spanien, 14004
- Novartis Investigative Site
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Malaga, Andalucia, Spanien, 29010
- Novartis Investigative Site
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Sevilla, Andalucia, Spanien, 41013
- Novartis Investigative Site
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Asturias
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Oviedo, Asturias, Spanien, 33011
- Novartis Investigative Site
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Castilla Y Leon
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Valladolid, Castilla Y Leon, Spanien, 47012
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
- Novartis Investigative Site
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, Spanien, 08036
- Novartis Investigative Site
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L'Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Spanien, 08907
- Novartis Investigative Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, Spanien, 46026
- Novartis Investigative Site
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Galicia
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La Coruna, Galicia, Spanien, 15006
- Novartis Investigative Site
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Santiago de Compostela, Galicia, Spanien, 15706
- Novartis Investigative Site
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Murcia
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El Palmar, Murcia, Spanien, 30120
- Novartis Investigative Site
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
- Novartis Investigative Site
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Pais Vasco
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Barakaldo, Pais Vasco, Spanien, 48903
- Novartis Investigative Site
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Screening-Besuch - Einschlusskriterien
- Empfänger ab 18 Jahren, die eine erste Lebertransplantation von einem Leichenspender erhalten.
Patienten mit HCC-Diagnose müssen zum Zeitpunkt der Transplantation die radiologischen Kriterien von Milan erfüllen (1 Knoten mit einem Durchmesser von ≤ 5 cm oder 2-3 Knoten mit einem Durchmesser von < 3 cm) – zum Zeitpunkt der Aufnahme des Patienten in die Warteliste.
Anh: fertig.
- Patienten, die die Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie unterschrieben haben.
- Patienten, die nach medizinischen Kriterien in der Lage sind, das Studienschema einzuhalten.
Screening-Besuch - Ausschlusskriterien
- Empfänger, die mehrere Transplantationen von soliden Organen oder Inselzellen der Bauchspeicheldrüse erhalten haben.
- Patienten, die zuvor eine Organ- oder Gewebetransplantation erhalten haben.
- Patienten mit einer kombinierten Leber-Nieren-Transplantation.
- Empfänger von Leberlappen oder Lebersegmenten von einem Lebendspender.
- Eine Vorgeschichte von Malignität eines beliebigen Organsystems in den letzten 3 Jahren gemäß den lokalen Protokollen (unabhängig von Anzeichen eines Lokalrezidivs oder einer Metastasierung), mit Ausnahme von nicht metastasierendem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom (Epidermoidkarzinom) der Haut oder HCC .
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die in der Studie verwendeten Arzneimittel oder andere ihrer Klasse oder gegen einen ihrer Hilfsstoffe.
- Empfänger von AB0-inkompatiblen Transplantaten.
- Patienten, die positiv auf HIV getestet wurden.
- Empfänger von Organen von Spendern, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder HIV-seropositiv getestet wurden.
- Patienten mit einem medizinischen oder chirurgischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments erheblich verändern kann.
- Frauen im gebärfähigen Alter (d.h. Frauen, die nicht postmenopausal sind mit einer Amenorrhö von mehr als 1 Jahr oder chirurgisch steril), die eine Schwangerschaft planen, schwanger sind und/oder stillen oder die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden möchten, z. hormonelle Verhütungsmittel (Implantation, Pflaster, orale) und Doppelbarrieremethoden (jede Doppelkombination aus: Spirale, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Verhütungsschwamm, Portiokappe).
- Patienten, die an einer anderen klinischen Studie teilnehmen.
Randomisierungsbesuch – Einschlusskriterien
Funktionierendes Allotransplantat zum Zeitpunkt der Randomisierung. Ein funktionierendes Allotransplantat ist definiert als:
- AST-, ALT- und Gesamtbilirubinspiegel ≤ 4-mal die Obergrenze des Normalwertes und
- Spiegel von alkalischer Phosphatase und GGT ≤ 5-mal die Obergrenze des Normalwerts.
- Glomeruläres Filtrat ≥30 ml/min/1,73 m2 (berechnet mit der MDRD-4-Gleichung).
Randomisierungsbesuch – Ausschlusskriterien
- Patienten mit Proteinurie ≥ 1,0 g/24 h, bestätigt in der Urinprobe (Protein/Kreatinin-Verhältnis), die nicht durch unmittelbare postoperative Ursachen erklärt werden kann.
- Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (≥350 mg/dl; ≥9 mmol/l) oder schwerer Hypertriglyceridämie (≥750 mg/dl; ≥8,5 mmol/l).
- Patienten mit einer Thrombozytenzahl von ≤50.000/mm3.
- Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≤ 1.000/mm3 oder einer Leukozytenzahl von ≤ 2.000/mm3.
- Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können.
- Patienten mit klinisch signifikanter systemischer Infektion, die eine aktive Anwendung von intravenösen Antibiotika benötigen.
- Patienten, die sich auf Intensivstationen befinden und lebenswichtige Unterstützungsmaßnahmen wie mechanische Beatmung, Dialyse oder vasoaktive Medikamente benötigen.
- Patienten, die in den 7 Tagen vor der Randomisierung eine Nierenersatztherapie benötigten.
- Patienten, die eine Episode einer akuten Abstoßung hatten und eine Antikörpertherapie benötigten oder die mehr als eine Episode einer kortikosteroidempfindlichen akuten Abstoßung hatten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Minimierung der TAC
Behandlung mit rTAC+EVR+Kortikosteroiden
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•EVR: Die Behandlung begann mit einer täglichen Gesamtdosis von 2 mg innerhalb von 24 Stunden nach der Randomisierung.
Die EVR-Dosis wurde bei Erreichen von Talspiegeln (C-0h) im Vollblut von 3-8 ng/ml angepasst.
Die Tagesdosis (in zwei Verabreichungen) von EVR wurde möglicherweise modifiziert, um Talspiegel (C-0h) im Vollblut von 3-8 ng/ml bis Woche 52 nach der Transplantation aufrechtzuerhalten.
•TAC: Nachdem ab Woche 5 die Bestätigung erhalten wurde, dass Talspiegel (C-0h) im Vollblut von EVR zwischen 3-8 ng/ml lagen, begann die Minimierung von TAC, um Talspiegel (C-0h) zu erreichen ) von TAC im Vollblut von ≤5 ng/ml nicht später als vier Wochen nach der Randomisierung (Woche 8), was Werte waren, die bis Woche 52 nach der Transplantation hätten aufrechterhalten werden sollen.
•MMF wurde gleichzeitig mit der Einführung von EVR zurückgezogen.
• Orale Kortikosteroide wurden in Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis verabreicht, obwohl eine kortikosteroidfreie Therapiestrategie erlaubt war
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Aktiver Komparator: TAC + MMF + Kortikosteroide
Behandlung mit TAC + MMF + Kortikosteroiden
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• TAC-Dosis: Talspiegel (C-0h) von TAC im Vollblut sollten bis Woche 52 nach der Transplantation zwischen 6-10 ng/ml gehalten werden.
• MMF-Dosis: Dosen von 500–1000 mg/12 h wurden bis Woche 52 beibehalten.
• Kortikosteroide: Während der Studie wurden orale Kortikosteroide in Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis verabreicht, obwohl eine kortikosteroidfreie Therapiestrategie erlaubt war (z. B. bei Patienten mit HCV-Vorgeschichte).
Es wurde in jedem Fall empfohlen, Kortikosteroide nicht über Woche 24 nach der Transplantation hinaus zu verabreichen, außer in Fällen von Hepatopathie autoimmunen Ursprungs.
In jedem Zentrum sollten alle Patienten das gleiche Verabreichungsprotokoll für Kortikosteroide basierend auf der Vorgeschichte von HCV befolgt haben.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Prozentsatz der Teilnehmer mit klinischem Nutzen nach Nierenfunktionsstratifizierung
Zeitfenster: Woche 4, Woche 52.
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Klinischer Nutzen ist definiert als: • eine Verbesserung in 1 oder 2 Bereichen der eGFR gemäß MDRD-4 in Woche 52 nach der Transplantation bei Patienten mit Werten von 30–<45 oder 45–<60 ml/min/1,73
m2 in Woche 4. oder • Stabilisierung der eGFR bei Patienten mit Werten ≥60 ml/min/1,73
m2 in Woche 4 und beibehalten in Woche 52 nach der Transplantation.
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Woche 4, Woche 52.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderungen der Kreatinin-Clearance – Cockcroft-Gault-Formel
Zeitfenster: Untersuchungsbesuch (Transplantation), Wochen 1, 4, 12, 24, 36 und 52 nach der Transplantation
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Die Nierenfunktion wurde im Laufe der Zeit anhand der Kreatin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel beurteilt. Geschätzte Kreatinin-Clearance (ml/min) = [(140 – Alter) x (Gewicht) x (0,85 bei Frauen)] / (72 x Serumkreatinin). Einheiten: Alter (Jahre); Gewicht (kg); Serum-Kreatinin (mg/dl). Die Werte der eGFR nach der Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) für die ITT-Population betrugen ml/min/1,73 m^2. |
Untersuchungsbesuch (Transplantation), Wochen 1, 4, 12, 24, 36 und 52 nach der Transplantation
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Änderungen der eGFR Basierend auf der MDRD-4-Formel
Zeitfenster: Untersuchungsbesuch (Transplantation), Wochen 1, 4, 12, 24, 36 und 52 nach der Transplantation
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Die Nierenfunktion wurde im Laufe der Zeit durch Veränderungen der eGFR gemäß der MDRD-4-Formel beurteilt. Die MDRD-4-Formel (Levey et al., 2000) wurde basierend auf der Serumkonzentration von Kreatinin (konventionelle Einheiten) verwendet: eGFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (Serumkreatinin)-1,154 x (Alter)-0,203 x (0,742, wenn weiblich) x (1,210, wenn afrikanischer Abstammung). Einheiten: Serumkreatinin (mg/dL); Alter Jahre). |
Untersuchungsbesuch (Transplantation), Wochen 1, 4, 12, 24, 36 und 52 nach der Transplantation
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eGFR-Werte (MDRD-4-Formel) gemäß dem MELD-Score
Zeitfenster: Untersuchungsbesuch (Transplantation), Wochen 1, 4, 12, 24, 36 und 52 nach der Transplantation
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Modell für Lebererkrankungen im Endstadium (MELD): ≤14, 15–19, 20–24, 25–29, ≥30.
Je höher die Zahl zeigt die Dringlichkeit der Transplantation an.
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Untersuchungsbesuch (Transplantation), Wochen 1, 4, 12, 24, 36 und 52 nach der Transplantation
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Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin
Zeitfenster: Screening-Besuch, Woche 1, 4, 18, 24 und 52
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Das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin wurde während der gesamten Nachbeobachtung in beiden Behandlungsgruppen bewertet.
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Screening-Besuch, Woche 1, 4, 18, 24 und 52
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Prozentsatz der Teilnehmer mit Auftreten von Proteinurie
Zeitfenster: Screening-Besuch, Woche 1, 4, 18, 24 und 52
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Die Inzidenz von Proteinurie (≥ 0,5–0,9 g/Tag, ≥ 1,0–2,9 g/Tag und ≥ 3,0 g/Tag) wurde während der Nachbeobachtung in beiden Behandlungsgruppen beurteilt.
Proteinurie wurde als Protein/Kreatinin-Verhältnis ≥ 0,5 definiert.
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Screening-Besuch, Woche 1, 4, 18, 24 und 52
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Prozentsatz der Teilnehmer mit akuter Abstoßung, BPAR und behandelter BPAR
Zeitfenster: Während des gesamten Studienzeitraums, ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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In allen Fällen, in denen eine akute Abstoßung vermutet wurde, musste eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Die Ergebnisse der Biopsie wurden vom örtlichen Pathologen (der die Behandlung des Patienten nicht kannte) gemäß der Banff-Klassifikation (1997) interpretiert. Durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung (BPAR), definiert als klinischer Verdacht auf eine durch Biopsie bestätigte akute Abstoßung. Behandelte BPAR wurde als akute Abstoßungsepisode angesehen, bei der die Interpretation des örtlichen Pathologen zeigte, dass sie jeden Grad akuter Abstoßung gemäß der Banff-Klassifikation erreichte, und für die eine Antiabstoßungstherapie verabreicht wurde. Als Verlust des Leber-Allografts gilt der Tag, an dem der Patient erneut auf die Warteliste für eine Lebertransplantation aufgenommen wurde, der Tag, an dem er oder sie ein weiteres Allotransplantat erhielt, oder der Tod des Patienten. Alle vermuteten Abstoßungen von hepatischen Allotransplantaten wurden als akute Abstoßung betrachtet |
Während des gesamten Studienzeitraums, ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Zeit bis zur Ablehnung
Zeitfenster: Während des gesamten Studienzeitraums, ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Die Zeit bis zur akuten Abstoßung wurde ab dem Datum der Transplantation berechnet. Das Datum der akuten Abstoßung wurde vom Biopsiedatum genommen, da das Datum der Abstoßung nicht erhoben wurde. Die Zeit bis zur Behandlung von BPAR wurde ab dem Datum der Transplantation berechnet. |
Während des gesamten Studienzeitraums, ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Schweregrad der Ablehnung
Zeitfenster: Während des gesamten Studienzeitraums, ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Der Schweregrad der akuten Abstoßung und der behandelten BPAR wurde gemäß den Banff-Kriterien eingestuft. Grad der akuten Abstoßung nach Banff-Kriterien: mild, moderat, schwer. |
Während des gesamten Studienzeitraums, ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Prozentsätze der Teilnehmer mit HCV-positiv und HCV-Genotyp
Zeitfenster: ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Die Viruslast von HCV-RNA und HCV-Genotyp wurde bei HCV-positiven Patienten bestimmt. Der Begriff "Genotyp" wurde verwendet, um HCV-Stämme zu beschreiben, die variieren, aber mit dem Virus verwandt sind. Weltweit gab es 11 Hauptgruppen von HCV-Genotypen, die mit den Nummern 1-11 bezeichnet wurden, wobei die häufigsten in unserem Umfeld die Subtypen 1a, 1b, 2 und 3 waren, die im örtlichen Labor gemäß ihren üblichen Testmethoden identifiziert wurden. |
ungefähr 2 Jahre und 2 Monate
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Konzentration von p-P70S6K
Zeitfenster: Wochen 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 bei 0 (Cmin) und 1 (C1h) Stunden nach der Dosis.
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der Biomarker der persönlichen Reaktion auf Everolimus, Überwachung der Aktivität des Ziels, der Kinase P70 S6, in ihrer phosphorylierten Form bei Thr389. EVR = Everolimus Cmin = Mindestkonzentration |
Wochen 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 bei 0 (Cmin) und 1 (C1h) Stunden nach der Dosis.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Andere Studien-ID-Nummern
- CRAD001HES01
- 2013-001191-38 (EudraCT-Nummer)
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Beschreibung des IPD-Plans
Novartis engagiert sich für den Austausch mit qualifizierten externen Forschern, den Zugang zu Daten auf Patientenebene und unterstützende klinische Dokumente aus geeigneten Studien. Diese Anträge werden von einem unabhängigen Gutachtergremium auf der Grundlage wissenschaftlicher Verdienste geprüft und genehmigt. Alle bereitgestellten Daten werden anonymisiert, um die Privatsphäre der Patienten zu respektieren, die gemäß den geltenden Gesetzen und Vorschriften an der Studie teilgenommen haben.
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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