Een multicenter, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd vervolgonderzoek van 12 maanden om de impact op de nierfunctie van een immunosuppressieregime te beoordelen op basis van tacrolimusminimalisatie in combinatie met everolimus in de novo levertransplantatiepatiënten. (REDUCE)
Een multicenter, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd vervolgonderzoek van 12 maanden om de impact op de nierfunctie van een immunosuppressieregime te beoordelen op basis van tacrolimusminimalisatie in combinatie met everolimus in de novo levertransplantatiepatiënten. De REDUCE-studie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Madrid, Spanje, 28041
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanje, 28034
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanje, 28007
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanje, 28222
- Novartis Investigative Site
-
Santa Cruz de Tenerife, Spanje, 38009
- Novartis Investigative Site
-
Zaragoza, Spanje, 50009
- Novartis Investigative Site
-
-
Andalucia
-
Cordoba, Andalucia, Spanje, 14004
- Novartis Investigative Site
-
Malaga, Andalucia, Spanje, 29010
- Novartis Investigative Site
-
Sevilla, Andalucia, Spanje, 41013
- Novartis Investigative Site
-
-
Asturias
-
Oviedo, Asturias, Spanje, 33011
- Novartis Investigative Site
-
-
Castilla Y Leon
-
Valladolid, Castilla Y Leon, Spanje, 47012
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Spanje, 08035
- Novartis Investigative Site
-
-
Cataluña
-
Barcelona, Cataluña, Spanje, 08036
- Novartis Investigative Site
-
L'Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Spanje, 08907
- Novartis Investigative Site
-
-
Comunidad Valenciana
-
Valencia, Comunidad Valenciana, Spanje, 46026
- Novartis Investigative Site
-
-
Galicia
-
La Coruna, Galicia, Spanje, 15006
- Novartis Investigative Site
-
Santiago de Compostela, Galicia, Spanje, 15706
- Novartis Investigative Site
-
-
Murcia
-
El Palmar, Murcia, Spanje, 30120
- Novartis Investigative Site
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanje, 31008
- Novartis Investigative Site
-
-
Pais Vasco
-
Barakaldo, Pais Vasco, Spanje, 48903
- Novartis Investigative Site
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Screeningsbezoek - opnamecriteria
- Ontvangers van 18 jaar of ouder die een eerste levertransplantatie krijgen van een kadaverdonor.
Patiënten met de diagnose HCC moeten voldoen aan de Milanese radiologische criteria op het moment van transplantatie (1 knobbeltje ≤5 cm in diameter, of 2-3 knobbeltjes, allemaal <3 cm in diameter) - op het moment dat de patiënt op de wachtlijst wordt geplaatst.
Anh: klaar.
- Patiënten die de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend om deel te nemen aan het onderzoek.
- Patiënten die volgens medische criteria in staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksregime.
Screeningsbezoek - Uitsluitingscriteria
- Ontvangers die meerdere transplantaties van vaste organen of eilandcellen van de pancreas hebben gekregen.
- Patiënten die eerder een orgaan- of weefseltransplantatie hebben ondergaan.
- Patiënten met een gecombineerde lever-niertransplantatie.
- Ontvangers van lobben of leversegmenten van een levende donor.
- Een geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem in de afgelopen 3 jaar volgens lokale protocollen (ongeacht tekenen van lokaal recidief of metastase), anders dan niet-metastaserend basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom (epidermoïdcarcinoom) van de huid, of HCC .
- Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor de geneesmiddelen die in het onderzoek werden gebruikt of voor andere geneesmiddelen uit hun klasse, of voor een van hun hulpstoffen.
- Ontvangers van ABO-incompatibele transplantaties.
- Patiënten die positief testen op HIV.
- Ontvangers van organen van donoren die positief testten op het hepatitis B-oppervlakteantigeen of HIV-seropositief.
- Patiënten met een medische of chirurgische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksmedicatie significant kan veranderen.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die niet postmenopauzaal zijn met amenorroe van meer dan 1 jaar of chirurgisch onvruchtbaar zijn) die van plan zijn zwanger te worden, zwanger zijn en/of borstvoeding geven, of die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken, bijv. hormonale anticonceptiva (implantatie, pleisters, oraal) en methoden met dubbele barrière (elke dubbele combinatie van: spiraaltje, mannen- of vrouwencondooms met zaaddodende gel, pessarium, anticonceptiesponsje, pessarium).
- Patiënten die deelnemen aan een ander klinisch onderzoek.
Randomisatiebezoek - Inclusiecriteria
Functionerende allograft op het moment van randomisatie. Een functionerend allotransplantaat wordt gedefinieerd als:
- niveaus van ASAT, ALAT en totaal bilirubine ≤ 4 keer de bovengrens van normaal, en
- niveaus van alkalische fosfatase en GGT ≤ 5 keer de bovengrens van normaal.
- Glomerulair filtraat ≥30 ml/min/1,73 m2 (berekend met de MDRD-4-vergelijking).
Randomisatiebezoek - Uitsluitingscriteria
- Patiënten met proteïnurie ≥1,0 g/24 uur bevestigd in het urinemonster (eiwit/creatinine-ratio) die niet kan worden verklaard door directe postoperatieve oorzaken.
- Patiënten met ernstige hypercholesterolemie (≥350 mg/dl; ≥9 mmol/l) of ernstige hypertriglyceridemie (≥750 mg/dl; ≥8,5 mmol/l).
- Patiënten met een aantal bloedplaatjes ≤50.000/mm3.
- Patiënten met een absoluut aantal neutrofielen ≤1.000/mm3 of WBC-aantal ≤2.000/mm3.
- Patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen.
- Patiënten met een klinisch significante systemische infectie die actief gebruik van intraveneuze antibiotica nodig hebben.
- Patiënten die op de intensive care liggen en vitale ondersteunende maatregelen nodig hebben, zoals mechanische beademing, dialyse of vasoactieve medicijnen.
- Patiënten die nierfunctievervangende therapie nodig hadden in de 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
- Patiënten die een episode van acute afstoting hebben gehad en antilichaamtherapie nodig hadden of die meer dan één episode van corticosteroïdgevoelige acute afstoting hebben gehad.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Minimalisering van TAC
Behandeling met rTAC+EVR+corticosteroïden
|
•EVR: de behandeling startte met een totale dagelijkse dosis van 2 mg binnen 24 uur na randomisatie.
De dosis EVR werd aangepast bij het bereiken van dalspiegels (C-0h) in volbloed van 3-8 ng/ml.
De dagelijkse dosis (in twee toedieningen) van EVR kan zijn aangepast om dalspiegels (C-0h) in volbloed van 3-8 ng/ml te handhaven tot week 52 na transplantatie.
•TAC: Zodra bevestiging was verkregen, beginnend in week 5, dat dalspiegels (C-0h) in volbloed van EVR tussen 3-8 ng/ml lagen, begon de minimalisering van TAC om dalspiegels (C-0h ) van TAC in volbloed van ≤5 ng/ml uiterlijk vier weken na randomisatie (week 8), dit waren niveaus die gehandhaafd hadden moeten blijven tot week 52 na transplantatie.
•MMF werd ingetrokken op hetzelfde moment dat EVR werd geïntroduceerd.
• orale corticosteroïden werden toegediend in overeenstemming met de lokale klinische praktijk, hoewel een therapeutische strategie zonder corticosteroïden was toegestaan
|
|
Actieve vergelijker: TAC + MMF + corticosteroïden
Behandeling met TAC + MMF + corticosteroïden
|
• Dosis TAC: De dalspiegels (C-0h) van TAC in volbloed hadden tot week 52 na de transplantatie tussen 6-10 ng/ml moeten worden gehouden.
• Dosis MMF: Doses van 500-1000 mg/12 uur werden gehandhaafd tot week 52.
•Corticosteroïden: tijdens het onderzoek werden orale corticosteroïden toegediend in overeenstemming met de lokale klinische praktijk, hoewel een therapeutische strategie zonder corticosteroïden was toegestaan (bijv. bij patiënten met een voorgeschiedenis van HCV).
Het werd in ieder geval aanbevolen geen corticosteroïden toe te dienen na week 24 na transplantatie, behalve in gevallen van hepatopathie van auto-immuunoorsprong.
In elk centrum hadden alle patiënten hetzelfde toedieningsprotocol voor corticosteroïden moeten volgen op basis van de voorgeschiedenis van HCV.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentages van deelnemers die klinisch voordeel laten zien op basis van nierfunctiestratificatie
Tijdsspanne: week 4, week 52.
|
Klinisch voordeel wordt gedefinieerd als: • een verbetering in 1 of 2 bereiken van de eGFR, volgens MDRD-4 in week 52 na transplantatie bij patiënten met waarden van 30-<45 of 45-<60 ml/min/1,73
m2 in week 4. of • stabilisatie van eGFR bij patiënten met waarden ≥60 ml/min/1,73
m2 in week 4 en gehandhaafd in week 52 na transplantatie.
|
week 4, week 52.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in creatinineklaring - Cockcroft-Gault-formule
Tijdsspanne: Screeningsbezoek (transplantatie), week 1,4,12,24,36 en 52 na transplantatie
|
De nierfunctie werd in de loop van de tijd beoordeeld door middel van creatineklaring op basis van de Cockcroft-Gault-formule. Geschatte creatinineklaring (ml/min) = [(140 - leeftijd) x (gewicht) x (0,85 indien vrouw)] / (72 x serumcreatinine). Eenheden: leeftijd (jaren); Gewicht (kg); serumcreatinine (mg/dL). De waarden van de eGFR volgens de creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) voor de ITT-populatie waren ml/min/1,73 m^2. |
Screeningsbezoek (transplantatie), week 1,4,12,24,36 en 52 na transplantatie
|
|
Wijzigingen in eGFR Gebaseerd op de MDRD-4-formule
Tijdsspanne: Screeningsbezoek (transplantatie), week 1,4,12,24,36 en 52 na transplantatie
|
De nierfunctie werd in de loop van de tijd beoordeeld door veranderingen in eGFR volgens de MDRD-4-formule. De MDRD-4-formule (Levey et al., 2000) werd gebruikt op basis van de serumconcentratie van creatinine (conventionele eenheden): eGFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (serumcreatinine)-1.154 x (leeftijd)-0,203 x (0.742 indien vrouw) x (1.210 indien van Afrikaanse afkomst). Eenheden: serumcreatinine (mg/dL); leeftijd (jaren). |
Screeningsbezoek (transplantatie), week 1,4,12,24,36 en 52 na transplantatie
|
|
eGFR-waarden (MDRD-4-formule) volgens de MELD-score
Tijdsspanne: Screeningsbezoek (transplantatie), week 1,4,12,24,36 en 52 na transplantatie
|
Model voor End Stage Liver Disease (MELD)-score: ≤14, 15-19, 20-24, 25-29, ≥30.
Hoe hoger het getal geeft de urgentie van transplantatie aan.
|
Screeningsbezoek (transplantatie), week 1,4,12,24,36 en 52 na transplantatie
|
|
Urine Eiwit/Creatinine Verhouding
Tijdsspanne: Onderzoeksbezoek, week 1,4,18,24 en 52
|
De eiwit/creatinine-ratio in de urine werd tijdens de follow-up in beide behandelingsgroepen beoordeeld.
|
Onderzoeksbezoek, week 1,4,18,24 en 52
|
|
Percentage deelnemers met incidentie van proteïnurie
Tijdsspanne: Onderzoeksbezoek, week 1,4,18,24 en 52
|
De incidentie van proteïnurie (≥0,5-0,9 g/dag, ≥1,0-2,9 g/dag en ≥3,0 g/dag) werd tijdens de follow-up in beide behandelingsgroepen beoordeeld.
Proteïnurie werd gedefinieerd als eiwit/creatinine ratio ≥ 0,5.
|
Onderzoeksbezoek, week 1,4,18,24 en 52
|
|
Percentage deelnemers met acute afstoting, BPAR en behandelde BPAR
Tijdsspanne: Gedurende de studieperiode, ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
Leverbiopsie moest worden uitgevoerd in alle gevallen waarbij acute afstoting werd vermoed. De resultaten van de biopsie werden geïnterpreteerd door de lokale patholoog (die de behandeling van de patiënt niet kende) volgens de Banff-classificatie (1997). Biopsie-bewezen acute afstoting (BPAR) gedefinieerd als klinische verdenking van acute afstoting bevestigd in biopsie. Behandelde BPAR werd beschouwd als een episode van acute afstoting waarin de interpretatie van de plaatselijke patholoog aantoonde dat het volgens de Banff-classificatie elke graad van acute afstoting bereikte en waarvoor anti-afstotingstherapie werd toegediend. Verlies van het levertransplantaat werd geacht te hebben plaatsgevonden op de dag dat de patiënt opnieuw op de wachtlijst voor levertransplantatie werd geplaatst, op de dag dat hij of zij een ander allograft ontving of bij overlijden van de patiënt. Alle vermoedelijke afstoting van een levertransplantaat werd beschouwd als acute afstoting |
Gedurende de studieperiode, ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
|
Tijd tot afwijzing
Tijdsspanne: Gedurende de studieperiode, ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
De tijd tot acute afstoting werd berekend vanaf de transplantatiedatum. De datum van acute afstoting werd overgenomen van de biopsiedatum, aangezien de afstotingsdatum niet werd verzameld. Tijd tot behandelde BPAR werd berekend vanaf de datum van transplantatie. |
Gedurende de studieperiode, ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
|
Ernst van afwijzing
Tijdsspanne: Gedurende de studieperiode, ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
De ernst van acute afstoting en behandelde BPAR werd beoordeeld volgens de Banff-criteria. Graad van acute afstoting volgens Banff-criteria: mild, matig, ernstig. |
Gedurende de studieperiode, ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
|
Percentage deelnemers met HCV-positief en HCV-genotype
Tijdsspanne: ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
De virale lading van HCV-RNA en HCV-genotype werd beoordeeld bij HCV-positieve patiënten. De term "genotype" werd gebruikt om HCV-stammen te beschrijven die variëren maar gerelateerd waren aan het virus. Wereldwijd waren er 11 primaire groepen van HCV-genotypes aangeduid met de nummers 1-11, met als meest voorkomende in onze setting de subtypes 1a, 1b, 2 en 3, die in het lokale laboratorium werden geïdentificeerd volgens hun gebruikelijke testmethoden. |
ongeveer 2 jaar en 2 maanden
|
|
Concentratie van p-P70S6K
Tijdsspanne: weken 6,8,12,18,24,36,52 op 0 (Cmin) en 1 (C1h) uur na de dosis.
|
de biomarker van persoonlijke respons op everolimus, monitoring van de activiteit van het doelwit, kinase P70 S6, in zijn gefosforyleerde vorm op Thr389. EVR=everolimus Cmin=minimale concentratie |
weken 6,8,12,18,24,36,52 op 0 (Cmin) en 1 (C1h) uur na de dosis.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- CRAD001HES01
- 2013-001191-38 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Novartis zet zich in voor het delen met gekwalificeerde externe onderzoekers, toegang tot gegevens op patiëntniveau en ondersteunende klinische documenten van in aanmerking komende onderzoeken. Deze verzoeken worden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijk beoordelingspanel op basis van wetenschappelijke verdienste. Alle verstrekte gegevens worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving.
Deze beschikbaarheid van onderzoeksgegevens is in overeenstemming met de criteria en het proces beschreven op www.clinicalstudydatarequest.com
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .