Un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado, de seguimiento de 12 meses para evaluar el impacto en la función renal de un régimen de inmunosupresión basado en la minimización de tacrolimus en asociación con everolimus en receptores de trasplante de hígado de novo. (REDUCE)
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado, de seguimiento de 12 meses para evaluar el impacto en la función renal de un régimen de inmunosupresión basado en la minimización de tacrolimus en asociación con everolimus en receptores de trasplante de hígado de novo. El estudio REDUCE.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Madrid, España, 28041
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28007
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28222
- Novartis Investigative Site
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Santa Cruz de Tenerife, España, 38009
- Novartis Investigative Site
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Zaragoza, España, 50009
- Novartis Investigative Site
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Andalucia
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Cordoba, Andalucia, España, 14004
- Novartis Investigative Site
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Malaga, Andalucia, España, 29010
- Novartis Investigative Site
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Sevilla, Andalucia, España, 41013
- Novartis Investigative Site
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Asturias
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Oviedo, Asturias, España, 33011
- Novartis Investigative Site
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Castilla Y Leon
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Valladolid, Castilla Y Leon, España, 47012
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08035
- Novartis Investigative Site
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, España, 08036
- Novartis Investigative Site
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L'Hospitalet de Llobregat, Cataluña, España, 08907
- Novartis Investigative Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, España, 46026
- Novartis Investigative Site
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Galicia
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La Coruna, Galicia, España, 15006
- Novartis Investigative Site
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Santiago de Compostela, Galicia, España, 15706
- Novartis Investigative Site
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Murcia
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El Palmar, Murcia, España, 30120
- Novartis Investigative Site
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Navarra
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Pamplona, Navarra, España, 31008
- Novartis Investigative Site
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Pais Vasco
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Barakaldo, Pais Vasco, España, 48903
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Visita de selección - Criterios de inclusión
- Receptores de 18 años o más que reciben un primer trasplante de hígado de un donante cadáver.
Los pacientes diagnosticados de CHC deben cumplir los criterios radiológicos de Milán en el momento del trasplante (1 nódulo ≤5 cm de diámetro, o 2-3 nódulos, todos <3 cm de diámetro) - en el momento de la inclusión del paciente en la lista de espera.
Anh: hecho.
- Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado para participar en el estudio.
- Pacientes que por criterio médico sean capaces de cumplir con el régimen del estudio.
Visita de selección - Criterios de exclusión
- Receptores que han recibido múltiples trasplantes de órganos sólidos o células de los islotes pancreáticos.
- Pacientes que hayan recibido previamente un trasplante de órgano o tejido.
- Pacientes con un trasplante combinado de hígado y riñón.
- Receptores de lóbulos o segmentos de hígado de donante vivo.
- Antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos en los 3 años anteriores de acuerdo con los protocolos locales (independientemente de los signos de recurrencia local o metástasis), que no sean carcinoma de células basales no metastásico o carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) de la piel, o CHC .
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a los fármacos utilizados en el estudio u otros de su clase, o a alguno de sus excipientes.
- Receptores de trasplantes ABO incompatibles.
- Pacientes que dan positivo para el VIH.
- Receptores de órganos de donantes que dieron positivo al antígeno de superficie de la hepatitis B o seropositivos al VIH.
- Pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica que a juicio del investigador pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción del medicamento del estudio.
- Mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que no son posmenopáusicas con amenorrea de más de 1 año o estériles quirúrgicamente) que planean quedar embarazadas, están embarazadas y/o amamantando, o que no desean usar métodos anticonceptivos efectivos, p. anticonceptivos hormonales (implantación, parches, oral) y métodos de doble barrera (cualquier combinación doble de: DIU, preservativo masculino o femenino con gel espermicida, diafragma, esponja anticonceptiva, capuchón cervical).
- Pacientes que están participando en otro ensayo clínico.
Visita de aleatorización - Criterios de inclusión
Aloinjerto funcional en el momento de la aleatorización. Un aloinjerto funcional se define como:
- niveles de AST, ALT y bilirrubina total ≤ 4 veces el límite superior de lo normal, y
- niveles de fosfatasa alcalina y GGT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad.
- Filtrado glomerular ≥30 ml/min/1,73 m2 (calculado mediante la ecuación MDRD-4).
Visita de aleatorización - Criterios de exclusión
- Pacientes con proteinuria ≥1,0 g/24 hrs confirmada en la muestra de orina (relación proteína/creatinina) que no pueda explicarse por causas postoperatorias inmediatas.
- Pacientes con hipercolesterolemia grave (≥350 mg/dL; ≥9 mmol/L) o hipertrigliceridemia grave (≥750 mg/dL; ≥8,5 mmol/L).
- Pacientes con un recuento de plaquetas ≤50.000/mm3.
- Pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos ≤1000/mm3 o un recuento de glóbulos blancos ≤2000/mm3.
- Pacientes que no pueden tomar medicación oral.
- Pacientes con infección sistémica clínicamente significativa que requieran el uso activo de antibióticos intravenosos.
- Pacientes que se encuentran en unidades de cuidados intensivos y requieren medidas de soporte vital como ventilación mecánica, diálisis o fármacos vasoactivos.
- Pacientes que hayan requerido terapia de reemplazo renal en los 7 días previos a la aleatorización.
- Pacientes que hayan tenido un episodio de rechazo agudo y hayan requerido terapia con anticuerpos o que hayan tenido más de un episodio de rechazo agudo sensible a los corticosteroides.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Minimización del TAC
Tratamiento con rTAC+EVR+corticoides
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•EVR: el tratamiento comenzó con una dosis diaria total de 2 mg dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización.
La dosis de EVR se ajustó al alcanzar niveles mínimos (C-0h) en sangre total de 3-8 ng/mL.
La dosis diaria (en dos administraciones) de EVR puede haberse modificado para mantener los niveles mínimos (C-0h) en sangre entera de 3-8 ng/mL hasta la semana 52 después del trasplante.
•TAC: Una vez obtenida la confirmación, a partir de la Semana 5, de que los niveles mínimos (C-0h) en sangre total de EVR se encontraban entre 3-8 ng/mL, se inició la minimización del TAC, con el fin de alcanzar niveles mínimos (C-0h ) de TAC en sangre completa de ≤5 ng/ml a más tardar cuatro semanas después de la aleatorización (semana 8), que eran niveles que deberían haberse mantenido hasta la semana 52 después del trasplante.
•MMF se retiró al mismo tiempo que se introdujo EVR.
•Se administraron corticoides orales de acuerdo con la práctica clínica local, aunque se permitió una estrategia terapéutica libre de corticoides
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Comparador activo: TAC + MMF + corticoides
Tratamiento con TAC + MMF + corticoides
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•Dosis de TAC: Los niveles mínimos (C-0h) de TAC en sangre entera deberían haberse mantenido entre 6-10 ng/mL hasta la semana 52 después del trasplante.
•Dosis de MMF: Se mantuvo dosis de 500-1000 mg/12 hrs hasta la Semana 52.
•Corticosteroides: Durante el estudio, se administraron corticosteroides orales de acuerdo con la práctica clínica local, aunque se permitió una estrategia terapéutica libre de corticosteroides (por ejemplo, en pacientes con antecedentes de VHC).
Se recomendó en todo caso no administrar corticoides más allá de la semana 24 postrasplante excepto en casos de hepatopatía de origen autoinmune.
En cada centro, todos los pacientes deberían haber seguido el mismo protocolo de administración de corticosteroides en función del historial de VHC.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentajes de participantes que muestran beneficio clínico por estratificación de la función renal
Periodo de tiempo: semana 4, semana 52.
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El beneficio clínico se define como: • una mejora en 1 o 2 rangos de eGFR, según MDRD-4 en la Semana 52 postrasplante en pacientes con valores de 30-<45 o 45-<60 mL/min/1,73
m2 en la semana 4. o • estabilización de la TFGe en pacientes con valores ≥60 ml/min/1,73
m2 en la semana 4 y mantenido en la semana 52 después del trasplante.
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semana 4, semana 52.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en el aclaramiento de creatinina - Fórmula de Cockcroft-Gault
Periodo de tiempo: Visita de cribado (trasplante), semanas 1,4,12,24,36 y 52 postrasplante
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La función renal se evaluó a lo largo del tiempo mediante la depuración de creatina basada en la fórmula de Cockcroft-Gault. Aclaramiento de creatinina estimado (ml/min) = [(140 - edad) x (peso) x (0,85 si es mujer)] / (72 x creatinina sérica). Unidades: edad (años); peso (kg); creatinina sérica (mg/dL). Los valores de FGe según el aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) para la población ITT fueron ml/min/1,73 m ^ 2. |
Visita de cribado (trasplante), semanas 1,4,12,24,36 y 52 postrasplante
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Cambios en eGFR basados en la fórmula MDRD-4
Periodo de tiempo: Visita de cribado (trasplante), semanas 1,4,12,24,36 y 52 postrasplante
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La función renal se evaluó a lo largo del tiempo mediante cambios en la eGFR según la fórmula MDRD-4. Se utilizó la fórmula MDRD-4 (Levey et al., 2000) basada en la concentración sérica de creatinina (unidades convencionales): eGFR (mL/min/1.73 m2) = 186 x (creatinina sérica)-1,154 x (edad)-0.203 x (0,742 si es mujer) x (1,210 si es afrodescendiente). Unidades: creatinina sérica (mg/dL); años de edad). |
Visita de cribado (trasplante), semanas 1,4,12,24,36 y 52 postrasplante
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Valores de eGFR (fórmula MDRD-4) según la puntuación MELD
Periodo de tiempo: Visita de cribado (trasplante), semanas 1,4,12,24,36 y 52 postrasplante
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Puntuación del modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELD): ≤14, 15-19, 20-24, 25-29, ≥30.
Cuanto mayor sea el número indica la urgencia de trasplante.
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Visita de cribado (trasplante), semanas 1,4,12,24,36 y 52 postrasplante
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Proporción de proteína en orina/creatinina
Periodo de tiempo: Visita de selección, semana 1, 4, 18, 24 y 52
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Se evaluó el cociente proteína/creatinina en orina a lo largo del seguimiento en ambos grupos de tratamiento.
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Visita de selección, semana 1, 4, 18, 24 y 52
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Porcentaje de participantes con incidencia de proteinuria
Periodo de tiempo: Visita de selección, semana 1, 4, 18, 24 y 52
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La incidencia de proteinuria (≥0,5-0,9 g/día, ≥1,0-2,9 g/día y ≥3,0 g/día) se evaluó durante el seguimiento en ambos grupos de tratamiento.
La proteinuria se definió como un cociente proteína/creatinina ≥ 0,5.
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Visita de selección, semana 1, 4, 18, 24 y 52
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Porcentaje de participantes con rechazo agudo, BPAR y BPAR tratado
Periodo de tiempo: Durante todo el período de estudio, aproximadamente 2 años y 2 meses.
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Se tuvo que realizar biopsia hepática en todos los casos en los que se sospechó rechazo agudo. Los resultados de la biopsia fueron interpretados por el patólogo local (quien desconocía el tratamiento dado al paciente) según la clasificación de Banff (1997). Rechazo agudo comprobado por biopsia (BPAR) definido como sospecha clínica de rechazo agudo confirmada en biopsia. Se consideró BPAR tratado aquel episodio de rechazo agudo en el que la interpretación del patólogo local mostró que alcanzaba algún grado de rechazo agudo de la clasificación de Banff, y para el que se administró tratamiento antirrechazo. Se consideró que la pérdida del aloinjerto hepático se produjo el día en que el paciente volvió a ser incluido en lista de espera para trasplante hepático, el día en que recibió otro aloinjerto hepático o el fallecimiento del paciente. Todos los rechazos de aloinjertos hepáticos sospechosos se consideraron rechazo agudo. |
Durante todo el período de estudio, aproximadamente 2 años y 2 meses.
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Tiempo de rechazo
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente 2 años y 2 meses.
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El tiempo hasta el rechazo agudo se calculó a partir de la fecha del trasplante. La fecha del rechazo agudo se tomó de la fecha de la biopsia, ya que no se recogió la fecha del rechazo. El tiempo hasta el BPAR tratado se calculó a partir de la fecha del trasplante. |
A lo largo del período de estudio, aproximadamente 2 años y 2 meses.
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Gravedad del rechazo
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente 2 años y 2 meses.
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La gravedad del rechazo agudo y del BPAR tratado se clasificó según los criterios de Banff. Grado de rechazo agudo según criterios de Banff: leve, moderado, severo. |
A lo largo del período de estudio, aproximadamente 2 años y 2 meses.
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Porcentajes de participantes con VHC positivo y genotipo de VHC
Periodo de tiempo: aproximadamente 2 años y 2 meses
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Se evaluó la carga viral de ARN-VHC y el genotipo del VHC en pacientes VHC positivos. El término "genotipo" se utilizó para describir cepas de VHC que varían pero que están relacionadas con el virus. En todo el mundo, había 11 grupos primarios de genotipos del VHC designados por los números del 1 al 11, siendo los más comunes en nuestro entorno los subtipos 1a, 1b, 2 y 3, que se identificaron en el laboratorio local de acuerdo con sus métodos de prueba habituales. |
aproximadamente 2 años y 2 meses
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Concentración de p-P70S6K
Periodo de tiempo: semanas 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 a 0 (Cmin) y 1 (C1h) horas después de la dosis.
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el biomarcador de respuesta personal a everolimus, seguimiento de la actividad de la diana, quinasa P70 S6, en su forma fosforilada en Thr389. EVR=everolimus Cmin=concentración mínima |
semanas 6, 8, 12, 18, 24, 36, 52 a 0 (Cmin) y 1 (C1h) horas después de la dosis.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- CRAD001HES01
- 2013-001191-38 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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