Et multicenter, randomiseret, åbent, kontrolleret, 12-måneders opfølgningsstudie for at vurdere indvirkningen på nyrefunktionen af et immunsuppressionsregime baseret på tacrolimusminimering i forbindelse med Everolimus hos de Novo-levertransplantationsmodtagere. (REDUCE)
Et multicenter, randomiseret, åbent, kontrolleret, 12-måneders opfølgningsstudie for at vurdere indvirkningen på nyrefunktionen af et immunsuppressionsregime baseret på tacrolimusminimering i forbindelse med Everolimus hos de Novo-levertransplantationsmodtagere. REDUCE-undersøgelsen.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Madrid, Spanien, 28041
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanien, 28034
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanien, 28007
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanien, 28222
- Novartis Investigative Site
-
Santa Cruz de Tenerife, Spanien, 38009
- Novartis Investigative Site
-
Zaragoza, Spanien, 50009
- Novartis Investigative Site
-
-
Andalucia
-
Cordoba, Andalucia, Spanien, 14004
- Novartis Investigative Site
-
Malaga, Andalucia, Spanien, 29010
- Novartis Investigative Site
-
Sevilla, Andalucia, Spanien, 41013
- Novartis Investigative Site
-
-
Asturias
-
Oviedo, Asturias, Spanien, 33011
- Novartis Investigative Site
-
-
Castilla Y Leon
-
Valladolid, Castilla Y Leon, Spanien, 47012
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
- Novartis Investigative Site
-
-
Cataluña
-
Barcelona, Cataluña, Spanien, 08036
- Novartis Investigative Site
-
L'Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Spanien, 08907
- Novartis Investigative Site
-
-
Comunidad Valenciana
-
Valencia, Comunidad Valenciana, Spanien, 46026
- Novartis Investigative Site
-
-
Galicia
-
La Coruna, Galicia, Spanien, 15006
- Novartis Investigative Site
-
Santiago de Compostela, Galicia, Spanien, 15706
- Novartis Investigative Site
-
-
Murcia
-
El Palmar, Murcia, Spanien, 30120
- Novartis Investigative Site
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
- Novartis Investigative Site
-
-
Pais Vasco
-
Barakaldo, Pais Vasco, Spanien, 48903
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Screeningsbesøg - Inklusionskriterier
- Modtagere på 18 år eller derover, der modtager en første levertransplantation fra en kadaverdonor.
Patienter diagnosticeret med HCC skal opfylde Milanos radiologiske kriterier på tidspunktet for transplantationen (1 knude ≤5 cm i diameter eller 2-3 knuder, alle <3 cm i diameter) - på tidspunktet for patientens optagelse på ventelisten.
Anh: færdig.
- Patienter, der har underskrevet det informerede samtykke til at deltage i undersøgelsen.
- Patienter, som ud fra medicinske kriterier er i stand til at overholde undersøgelsesregimet.
Screeningsbesøg - Eksklusionskriterier
- Modtagere, der har modtaget flere transplantationer af faste organer eller pancreas-ø-celler.
- Patienter, der tidligere har fået en organ- eller vævstransplantation.
- Patienter med en kombineret lever-nyretransplantation.
- Modtagere af lapper eller segmenter af lever fra en levende donor.
- En anamnese med malignitet i ethvert organsystem i de foregående 3 år i henhold til lokale protokoller (uanset tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser), bortset fra ikke-metastaserende basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom (epidermoidkarcinom) i huden eller HCC .
- Patienter med kendt overfølsomhed over for de lægemidler, der blev brugt i undersøgelsen eller andre i deres klasse, eller over for et eller flere af deres hjælpestoffer.
- Modtagere af ABO-inkompatible transplantationer.
- Patienter, der tester positive for HIV.
- Modtagere af organer fra donorer, der er testet positive for hepatitis B overfladeantigenet eller HIV seropositive.
- Patienter med enhver medicinsk eller kirurgisk tilstand, som efter investigatorens mening kan ændre absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af undersøgelsesmedicinen væsentligt.
- Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. kvinder, der ikke er postmenopausale med amenoré på mere end 1 år eller kirurgisk sterile), som planlægger at blive gravide, er gravide og/eller ammer, eller som ikke ønsker at anvende effektiv prævention, f.eks. hormonelle præventionsmidler (implantation, plastre, oral) og dobbeltbarrieremetoder (enhver dobbeltkombination af: IUD, mandlige eller kvindelige kondomer med sæddræbende gel, mellemgulv, svangerskabsforebyggende svamp, cervikal hætte).
- Patienter, der deltager i et andet klinisk forsøg.
Randomiseringsbesøg - Inklusionskriterier
Fungerende allograft på randomiseringstidspunktet. En fungerende allograft er defineret som:
- niveauer af AST, ALAT og total bilirubin ≤ 4 gange den øvre grænse for normal, og
- niveauer af alkalisk fosfatase og GGT ≤ 5 gange den øvre normalgrænse.
- Glomerulært filtrat ≥30 ml/min/1,73 m2 (beregnet ved hjælp af MDRD-4-ligningen).
Randomiseringsbesøg - Eksklusionskriterier
- Patienter med proteinuri ≥1,0 g/24 timer bekræftet i urinprøven (protein/kreatinin-forhold), som ikke kan forklares af umiddelbare postoperative årsager.
- Patienter med svær hyperkolesterolæmi (≥350 mg/dL; ≥9 mmol/L) eller svær hypertriglyceridæmi (≥750 mg/dL; ≥8,5 mmol/L).
- Patienter med et trombocyttal ≤50.000/mm3.
- Patienter med et absolut neutrofiltal ≤1.000/mm3 eller WBC-tal ≤2.000/mm3.
- Patienter, der ikke kan tage oral medicin.
- Patienter med klinisk signifikant systemisk infektion, som kræver aktiv brug af intravenøs antibiotika.
- Patienter, der er på intensivafdelinger og har behov for vitale støtteforanstaltninger såsom mekanisk ventilation, dialyse eller vasoaktive lægemidler.
- Patienter, der har krævet nyreerstatningsterapi i de 7 dage før randomisering.
- Patienter, der har haft en episode med akut afstødning og har krævet antistofbehandling, eller som har haft mere end én episode med kortikosteroidfølsom akut afstødning.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Minimering af TAC
Behandling med rTAC+EVR+kortikosteroider
|
•EVR: Behandling startede med en samlet daglig dosis på 2 mg inden for 24 timer efter randomisering.
Dosis af EVR blev justeret efter opnåelse af bundniveauer (C-0h) i fuldblod på 3-8 ng/ml.
Den daglige dosis (i to indgivelser) af EVR kan være blevet ændret for at opretholde dalniveauer (C-0h) i fuldblod på 3-8 ng/ml indtil uge 52 efter transplantationen.
•TAC: Når bekræftelse var opnået, begyndende i uge 5, at bundniveauer (C-0h) i fuldblod af EVR var mellem 3-8 ng/mL, begyndte minimering af TAC for at nå bundniveauer (C-0h) ) af TAC i fuldblod på ≤5 ng/mL senest fire uger efter randomisering (uge 8), hvilket var niveauer, der skulle have været opretholdt indtil uge 52 efter transplantationen.
•MMF blev trukket tilbage samtidig med, at EVR blev indført.
•orale kortikosteroider blev administreret i overensstemmelse med lokal klinisk praksis, selvom en terapeutisk strategi fri for kortikosteroider var tilladt
|
|
Aktiv komparator: TAC + MMF + kortikosteroider
Behandling med TAC + MMF + kortikosteroider
|
•Dosis af TAC: Trough-niveauer (C-0h) af TAC i fuldblod skulle have været opretholdt mellem 6-10 ng/ml indtil uge 52 efter transplantationen.
•Dosis af MMF: Doser på 500-1000 mg/12 timer blev opretholdt indtil uge 52.
• Kortikosteroider: I løbet af undersøgelsen blev orale kortikosteroider administreret i overensstemmelse med lokal klinisk praksis, selvom en terapeutisk strategi fri for kortikosteroider var tilladt (f.eks. hos patienter med en historie med HCV).
Det blev under alle omstændigheder anbefalet, at kortikosteroider ikke blev indgivet efter uge 24 efter transplantationen undtagen i tilfælde af hepatopati af autoimmun oprindelse.
På hvert center skulle alle patienter have fulgt den samme administrationsprotokol for kortikosteroider baseret på HCV-historien.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Procentdel af deltagere, der viser klinisk fordel efter nyrefunktionsstratificering
Tidsramme: uge 4, uge 52.
|
Klinisk fordel er defineret som: • en forbedring i 1 eller 2 områder af eGFR ifølge MDRD-4 ved uge 52 efter transplantation hos patienter med værdier på 30-<45 eller 45-<60 ml/min/1,73
m2 i uge 4. eller • stabilisering af eGFR hos patienter med værdier ≥60 ml/min/1,73
m2 i uge 4 og opretholdt i uge 52 efter transplantation.
|
uge 4, uge 52.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i kreatininclearance - Cockcroft-Gault Formula
Tidsramme: Screeningsbesøg (transplantation), uge 1,4,12,24,36 og 52 efter transplantation
|
Nyrefunktionen blev vurderet over tid ved kreatinclearance baseret på Cockcroft-Gault-formlen. Estimeret kreatininclearance (ml/min) = [(140 - alder) x (vægt) x (0,85 hvis kvinde)] / (72 x serumkreatinin). Enheder: alder (år); vægt (kg); serum kreatinin (mg/dL). Værdierne af eGFR ifølge kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) for ITT-populationen var ml/min/1,73 m^2. |
Screeningsbesøg (transplantation), uge 1,4,12,24,36 og 52 efter transplantation
|
|
Ændringer i eGFR Baseret på MDRD-4-formlen
Tidsramme: Screeningsbesøg (transplantation), uge 1,4,12,24,36 og 52 efter transplantation
|
Nyrefunktionen blev vurderet over tid ved ændringer i eGFR i henhold til MDRD-4-formlen. MDRD-4-formlen (Levey et al., 2000) blev brugt baseret på serumkoncentrationen af kreatinin (konventionelle enheder): eGFR (mL/min/1,73) m2) = 186 x (serumkreatinin)-1,154 x (alder) -0,203 x (0,742 hvis kvinde) x (1,210 hvis af afrikansk afstamning). Enheder: serumkreatinin (mg/dL); alder (år). |
Screeningsbesøg (transplantation), uge 1,4,12,24,36 og 52 efter transplantation
|
|
eGFR-værdier (MDRD-4-formel) I henhold til MELD-score
Tidsramme: Screeningsbesøg (transplantation), uge 1,4,12,24,36 og 52 efter transplantation
|
Model for slutstadiet leversygdom (MELD) score: ≤14, 15-19, 20-24, 25-29, ≥30.
Jo højere tallet angiver, at det haster med transplantation.
|
Screeningsbesøg (transplantation), uge 1,4,12,24,36 og 52 efter transplantation
|
|
Urin protein/kreatinin forhold
Tidsramme: Screeningsbesøg, uge 1,4,18,24 og 52
|
Urinprotein/kreatinin-forholdet blev vurderet under opfølgningen i begge behandlingsgrupper.
|
Screeningsbesøg, uge 1,4,18,24 og 52
|
|
Procentdel af deltagere med forekomst af proteinuri
Tidsramme: Screeningsbesøg, uge 1,4,18,24 og 52
|
Forekomsten af proteinuri (≥0,5-0,9 g/dag, ≥1,0-2,9 g/dag og ≥3,0 g/dag) blev vurderet under opfølgningen i begge behandlingsgrupper.
Proteinuri blev defineret som protein/kreatinin-forhold ≥ 0,5.
|
Screeningsbesøg, uge 1,4,18,24 og 52
|
|
Procentdel af deltagere med akut afvisning, BPAR og behandlet BPAR
Tidsramme: Gennem hele studieperioden, cirka 2 år og 2 måneder
|
Leverbiopsi skulle udføres i alle tilfælde, hvor der var mistanke om akut afstødning. Resultaterne af biopsien blev fortolket af den lokale patolog (som ikke kendte behandlingen til patienten) i henhold til Banff-klassifikationen (1997). Biopsi-bevist akut afstødning (BPAR) defineret som klinisk mistanke om akut afstødning bekræftet i biopsi. Behandlet BPAR blev anset for at være en episode med akut afstødning, hvor fortolkningen af den lokale patolog viste, at den nåede en hvilken som helst grad af akut afstødning under Banff-klassifikationen, og for hvilken anti-afstødningsterapi blev administreret. Tab af levertransplantatet blev anset for at være sket den dag, hvor patienten igen blev optaget på ventelisten til levertransplantation, den dag, han eller hun modtog en anden allograft, eller ved patientens død. Alle formodede hepatiske allograft-afstødninger blev betragtet som akut afstødning |
Gennem hele studieperioden, cirka 2 år og 2 måneder
|
|
Tid til afvisning
Tidsramme: Gennem hele studieperioden, cirka 2 år og 2 måneder
|
Tid til akut afstødning blev beregnet fra transplantationsdatoen. Akut afslagsdato blev taget fra biopsidato, da datoen for afslag ikke blev indsamlet. Tid til behandlet BPAR blev beregnet fra transplantationsdatoen. |
Gennem hele studieperioden, cirka 2 år og 2 måneder
|
|
Sværhedsgrad af afvisning
Tidsramme: Gennem hele studieperioden, cirka 2 år og 2 måneder
|
Sværhedsgraden af akut afstødning og behandlet BPAR blev klassificeret i henhold til Banff-kriterier. Grad af akut afstødning ifølge Banff kriterier: mild, moderat, svær. |
Gennem hele studieperioden, cirka 2 år og 2 måneder
|
|
Procentdel af deltagere med HCV-positiv og HCV-genotype
Tidsramme: cirka 2 år og 2 måneder
|
Den virale belastning af HCV-RNA og HCV-genotype blev vurderet hos HCV-positive patienter. Udtrykket "genotype" blev brugt til at beskrive stammer af HCV, der varierer, men som var relateret til virussen. På verdensplan var der 11 primære grupper af HCV-genotyper udpeget med tallene fra 1-11, hvor den mest almindelige i vores omgivelser var subtype 1a, 1b, 2 og 3, som blev identificeret i det lokale laboratorium i henhold til deres sædvanlige testmetoder. |
cirka 2 år og 2 måneder
|
|
Koncentration af p-P70S6K
Tidsramme: uger 6,8,12,18,24,36,52 ved 0 (Cmin) og 1 (C1h) time efter dosis.
|
biomarkøren for personlig respons på everolimus, overvågning af aktiviteten af målet, kinase P70 S6, i dets phosphorylerede form ved Thr389. EVR=everolimus Cmin=minimumskoncentration |
uger 6,8,12,18,24,36,52 ved 0 (Cmin) og 1 (C1h) time efter dosis.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- CRAD001HES01
- 2013-001191-38 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Novartis er forpligtet til at dele med kvalificerede eksterne forskere, adgang til data på patientniveau og understøttende kliniske dokumenter fra kvalificerede undersøgelser. Disse anmodninger gennemgås og godkendes af et uafhængigt bedømmelsespanel på grundlag af videnskabelig fortjeneste. Alle opgivne data er anonymiseret for at respektere privatlivets fred for patienter, der har deltaget i forsøget i overensstemmelse med gældende love og regler.
Tilgængeligheden af denne forsøgsdata er i overensstemmelse med kriterierne og processen beskrevet på www.clinicalstudydatarequest.com
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .