Ambrisentan v jediné komoře

A. Účel studie Účelem studie je vyhodnotit bezpečnost, farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) ambrisentanu u dětí s jednokomorovými srdečními vadami, které podstupují chirurgickou paliaci Fontan (stadium III). Toto je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Primárním cílem této studie fáze I/II je posoudit plazmatickou farmakokinetiku, bezpečnost a PD perorálního ambrisentanu u dětí s chirurgicky paliovanými srdečními vadami jedné komory. Sekundárním cílem bude posoudit, zda ambrisentan zlepšuje pooperační výsledky, včetně množství a trvání drenáže hrudní trubicí a délky hospitalizace.

B. Pozadí a význam Komplexní vrozené srdeční vady spojené s nedostatečným vývojem komory tvoří ~8 % vrozených srdečních vad s incidencí porodů 4-8/10 000 živě narozených dětí. Tyto léze jedné komory jsou spojeny s vysokou morbiditou a pětiletou mortalitou, která se blíží 50 %. Stupňovaná chirurgická paliace směřuje zpětný tok venózní krve přímo do plic, takže k plicnímu průtoku krve dochází bez pomoci čerpací komory. Poslední fáze chirurgického zákroku (fáze III - procedura Fontan) zahrnuje dolní kavální průtok krve přímo do plicních tepen. V důsledku toho plicní průtok krve a srdeční výdej přímo souvisí s plicním vaskulárním odporem a komorovou funkcí. Omezení chirurgické paliace jedné komory často vedou k prodlouženému pooperačnímu průběhu s pleurálními výpotky, které vzbuzují zvláštní obavy. Dochází také k dlouhodobému opotřebení. Zvýšená plicní vaskulární rezistence a zhoršená systémová komorová funkce jsou důležitými rizikovými faktory pro časné a pozdní selhání paliace jedné komory.

Ambrisentan je antagonista endotelinového receptoru, který zlepšuje plicní a možná i systémovou endoteliální funkci. Ambrisentan je schválen pro léčbu plicní arteriální hypertenze u dospělých a používá se off-label pro léčbu plicní hypertenze u dětí. Děti s jednokomorovými srdečními vadami vykazují jak plicní, tak systémovou endoteliální dysfunkci a mohou mít prospěch z léčby tímto lékem. Farmakokinetika a hemodynamická účinnost ambrisentanu však nebyla studována u pacientů s jednou komorou. Nejpoužívanější alternativní látka, sildenafil, byla v poslední době spojována se zvýšenou úmrtností u dětí. Nyní existuje bezpečnostní varování Food and Drug Administration (FDA) před užíváním sildenafilu u dětí. Výzkumníci již dříve prokázali hemodynamický přínos použití sildenafilu u těchto pacientů, ale ambrisentan je potenciálně bezpečnější látkou. Tato studie by proto naplnila neuspokojenou potřebu vést dávkování a hodnotit účinnost ambrisentanu u této zranitelné populace.

C. Návrh a postupy

Toto je jednocentrová, randomizovaná, zaslepená farmakokinetická studie ambrisentanu u dětí ve věku ≥ 24 měsíců a ≤ 120 měsíců s anatomií jedné komory. Zapsáno bude až 20 předmětů; 16 dostane ambrisentan a 4 placebo. Malá kontrolní skupina s placebem je zaručena, aby se zajistilo, že žádný účinek léčby není výsledkem pooperačního zlepšení. Pacienti budou zařazeni v době jejich rutinně plánované operace Fontan.

Počáteční dávka: Perorální ambrisentan 2,5 - 5 mg, jednorázová dávka, jednou denně (podávání nazogastrické a gastrostomické sondy bude zvažováno pouze v případě, že je již zavedena nazogastrická nebo gastrostomická sonda jako součást běžné pooperační péče). Subjekty budou randomizovány podle Investigational Drug Services (IDS) na placebo (n=4) nebo perorální ambrisentan (n=16) pomocí permutovaných bloků. Subjekty dostanou buď perorální suspenzi (2,5 nebo 5 mg) nebo 5 mg tabletu v závislosti na jejich schopnosti tabletu spolknout. Aby byla zajištěna bezpečnost, prvních 5 subjektů zařazených do studie (alespoň 4 aktivní léčivo) dostane dávku 2,5 mg v kapalné suspenzi připravené IDS. Po zařazení těchto subjektů výzkumníci provedou předběžnou farmakokinetickou/bezpečnostní analýzu a vyhodnotí expozici ambrisentanu. Pokud je lék dobře snášen (žádné nežádoucí účinky stupně III nebo vyšší) a expozice je nižší než cílová expozice 500-800 ng/ml, pak mohou zkoušející zvýšit dávku na 5 mg/dl poskytovanou prostřednictvím tablet u těch, kteří jsou schopni užívat tabletu nebo suspenzi pro všechny ostatní. Pokud je expozice léku nižší než 100 ng/ml, pak výzkumníci zapíší další subjekty studie, aby zajistili, že alespoň 16 subjektů studie dosáhne adekvátní expozice léku. Pokud je expozice léku v cílovém rozmezí, výzkumníci budou pokračovat v zařazování subjektů studie, aby dostávali 2,5 mg suspenzi.

Očekává se, že celková délka studie bude přibližně 24 měsíců pro zařazení až 20 subjektů. Účastníci studie zůstanou ve studii do 1 měsíce po propuštění po chirurgickém zákroku ve fázi III nebo po dobu 6 měsíců – podle toho, co je kratší. Subjektům se dostane běžné péče před, během a bezprostředně po operaci a po propuštění z nemocnice. Vyšetřovatelé zaznamenají všechny nežádoucí příhody v nemocnici a zpracují je do tabulky podle orgánových systémů. Jeden měsíc po posledním podání studijního léku (dávka č. 3) vyšetřovatelé kontaktují pacienty telefonicky nebo osobně vyhodnotí, zda zůstanou hospitalizováni.

Plazmatická PK bude hodnocena pomocí omezeného schématu odběru vzorků. Po zařazení 5 subjektů bude provedena předběžná analýza bezpečnosti a PK. Ambrisentan PK bude vyhodnocen a dávkování může být upraveno tak, aby bylo dosaženo hladin odpovídajících hladinám uváděným v literatuře pro dospělé a pediatrii.

D. Studijní intervence:

Základní/předdávkové hodnocení

Poté, co rodič nebo zákonně zmocněný zástupce podepíše Internal Review Board (IRB) – schválený formulář informovaného souhlasu, a poté, co bylo rozhodnuto, že pacient splňuje všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, budou provedena následující hodnocení a zaznamenána v kazuistice formulář (CRF):

1. Základní demografie, anamnéza a základní zdravotní stavy.
2. Vyšetření.

3. Předoperační laboratorní vyšetření (získáno jako součást běžné klinické péče pro předoperační vyšetření:

   1. Hematologie: hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek s diferenciálem, počet krevních destiček.
   2. Chemické složení séra: kreatinin, dusík močoviny v krvi, sodík, draslík, vápník.
   3. Jaterní funkční testy: aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT), alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, konjugovaný bilirubin, sérový albumin.

Studijní postupy

1. Zaznamenejte čas zahájení a ukončení podávání ambrisentanu a všech současně užívaných léků.

2. Hemodynamické hodnocení provedené před zahájením podávání studovaného léku a 0-1,1-6,18-30 a 40-60 hodin po podání první dávky ambrisentanu (vzorky krve budou odebírány pouze v případě, že zůstanou centrální monitorovací linie nebo pokud mohou být načasované s rutinním laboratorním odběrem)

   1. Zaznamenejte Fontanovy, běžné síňové a systémové arteriální tlaky ze stávajících centrálních linií, které jsou umístěny jako součást běžné pooperační péče.
   2. Shromážděte studijní laboratoře (související s plánovanými hladinami PK – viz níže):

   i. vzorky plazmy pro biomarkery (endotelin 1 [ET1], mozkový natriuretický peptid [BNP]).

   C. Zaznamenejte saturaci kyslíkem z rutinně odebraných arteriálních a venózních krevních plynů.

   d. Proveďte studijní echokardiogram na začátku studie a v jednom časovém bodě v následujících 72 hodinách alespoň 2 hodiny po podání ambrisentanu.

3. PK krevní vzorky (500 µl, až 7 na pacienta) a měření tlaku budou získány na začátku a za 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 a 48-84 hodin po úvodním podání léku.
4. Nežádoucí účinky budou shromažďovány během a po dobu 1 měsíce po posledním podání studovaného léku. Výsledky budou uvedeny v tabulce podle orgánového systému.
5. Fyzikální vyšetření bude provedeno do 24 hodin po podání studovaného léčiva a jednou denně během zařazení do studie.
6. Zaznamenejte všechny AE a SAE.
7. Zaznamenejte veškerou souběžnou medikaci podanou 24 hodin po podání studovaného léčiva.
8. Z klinické laboratoře budou získány až 4 záchytné vzorky ze vzorků odebraných během 24 hodin po podání ambrisentanu. Vyčištěné vzorky jsou ponechány nad vzorky heparinizované plazmy od těchto dětí, které jsou odebrány z klinické laboratoře před likvidací.

Odběr vzorků PK Bude použito omezené schéma odběru vzorků PK tak, aby nebylo získáno více než 3500 μl (7 vzorků, 500 μl na vzorek) krve.

Hospitalizační procedury

1. Bude zaznamenána kterákoli z následujících klinických laboratoří prováděných jako standardní péče během studie. Zkoušející použijí laboratorní hodnoty, které se nejvíce blíží studijní dávce, pokud bylo provedeno více testů.

   1. Hematologie: hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek s diferenciálem, počet krevních destiček
   2. Chemické složení séra: kreatinin, dusík močoviny v krvi, sodík, draslík, vápník
   3. Jaterní funkční testy: aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT), alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, konjugovaný bilirubin
2. Fyzikální vyšetření bude prováděno denně během pooperační hospitalizace.
3. Zaznamenejte všechny nežádoucí příhody (AE) po dobu 24 hodin po poslední dávce studovaného léku
4. Zaznamenejte všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku
5. Zaznamenejte dobu trvání mechanické ventilace
6. Zaznamenejte délku pobytu v nemocnici
7. Zaznamenejte délku pobytu na jednotce intenzivní péče
8. Zaznamenejte dobu a objem drenáže hrudní trubice