Ambriszentán egyetlen kamrában

A. A vizsgálat célja A vizsgálat célja az ambriszentán biztonságosságának, farmakokinetikájának (PK) és farmakodinámiájának (PD) értékelése olyan egykamrai szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél, akik Fontan (III. stádium) műtéti palliáción esnek át. Ez egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Ennek az I/II. fázisú vizsgálatnak az elsődleges célja az orális ambriszentán plazma farmakokinetikai, biztonságosságának és PD-jének felmérése sebészileg palliált egykamrai szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél. Másodlagos cél annak felmérése, hogy az ambriszentán javítja-e a posztoperatív eredményeket, beleértve a mellkasi szonda elvezetésének mennyiségét és időtartamát, valamint a kórházi tartózkodás időtartamát.

B. Háttér és jelentősége A kamra alulfejlődésével összefüggő komplex veleszületett szívhibák a veleszületett szívbetegségek ~8%-át teszik ki, születési gyakorisága 4-8/10000 élveszületés. Ezek az egykamrai elváltozások magas morbiditással és 50%-ot megközelítő 5 éves mortalitási aránnyal járnak. A szakaszos sebészeti palliáció a visszatérő vénás véráramlást közvetlenül a tüdőbe irányítja, így a pulmonális véráramlás pumpáló kamra nélkül történik. A műtét utolsó szakasza (III. szakasz – a Fontan-eljárás) az inferior cavális véráramlást közvetlenül a pulmonalis artériákba foglalja. Következésképpen a pulmonális véráramlás és a perctérfogat közvetlenül összefügg a pulmonalis vaszkuláris ellenállással és a kamrai funkcióval. Az egykamrás műtéti palliáció korlátai gyakran elhúzódó posztoperatív lefolyást eredményeznek, különös gondot okozva a pleurális folyadékgyülem. Folyamatos a hosszú távú lemorzsolódás is. A megnövekedett pulmonalis vaszkuláris rezisztencia és a károsodott szisztémás kamrai funkció fontos kockázati tényező az egykamrai palliáció korai és késői sikertelensége szempontjából.

Az ambriszentán egy endotelinreceptor antagonista, amely javítja a tüdő és esetleg a szisztémás endothel funkciót. Az ambriszentán felnőtt pulmonális artériás hipertónia kezelésére engedélyezett, és gyermekeknél a pulmonális hipertónia kezelésére nem a készítmény előírásait alkalmazzák. Az egykamrás szívelégtelenségben szenvedő gyermekek tüdő- és szisztémás endothel diszfunkciót mutatnak, és előnyös lehet az ezzel a gyógyszerrel történő kezelés. Az ambriszentán farmakokinetikáját és hemodinamikai hatékonyságát azonban nem vizsgálták egykamrás betegeken. A legszélesebb körben használt alternatív szer, a szildenafil a közelmúltban a gyermekek halálozásának növekedésével járt. Jelenleg a Food and Drug Administration (FDA) biztonsági figyelmeztetése van a szildenafil gyermekeknél történő alkalmazása ellen. A kutatók korábban hemodinamikai előnyöket igazoltak a szildenafil alkalmazásával ezeknél a betegeknél, de az ambriszentán potenciálisan biztonságosabb szer. Ezért ez a vizsgálat kielégítené az ambriszentán adagolásának irányítását és hatékonyságának értékelését ebben a sérülékeny populációban.

C. Tervezés és eljárások

Ez az ambriszentán egyközpontú, randomizált, vak PK-vizsgálata ≥ 24 hónapos és ≤120 hónapos, egykamra anatómiával rendelkező gyermekeknél. Legfeljebb 20 tantárgyat lehet beiratkozni; 16-an ambriszentánt, 4-en pedig placebót kapnak. Egy kis placebo kontrollcsoport indokolt annak biztosítására, hogy a kezelés hatása ne a műtét utáni javulás eredménye legyen. A betegeket a rutinszerűen tervezett Fontan műtét időpontjában veszik fel.

Kezdő adag: Orális ambriszentán 2,5-5 mg, egyszeri adag, naponta egyszer (az orr- és gyomorszondás beadás csak akkor jöhet számításba, ha a posztoperatív rutin ellátás részeként a nasogastricus vagy gastrostomás szonda már a helyén van). Vizsgálati Kábítószer-szolgáltatások (IDS) placebóra (n=4) vagy orális ambriszentánra (n=16) permutált blokkokkal. Az alanyok vagy belsőleges szuszpenziót (2,5 vagy 5 mg) vagy 5 mg-os tablettát kapnak attól függően, hogy képesek-e lenyelni a tablettát. A biztonság biztosítása érdekében a vizsgálatba bevont kezdeti 5 alany (legalább 4 aktív gyógyszer) 2,5 mg-os dózist kap az IDS által készített folyékony szuszpenzióban. Ezen alanyok felvétele után a vizsgálók előzetes farmakokinetikai/biztonsági elemzést végeznek, és értékelik az ambriszentán expozíciót. Ha a gyógyszer jól tolerálható (nincs III. fokozatú vagy nagyobb mellékhatás), és az expozíció kisebb, mint az 500-800 ng/ml-es célexpozíció, akkor a vizsgálók 5 mg/dl-re emelhetik a tabletta adagját azoknál, akik képesek szedni tabletta vagy szuszpenzió az összes többi számára. Ha a gyógyszerexpozíció kisebb, mint 100 ng/ml, akkor a vizsgálók további vizsgálati alanyokat vesznek fel annak biztosítására, hogy legalább 16 vizsgálati alany megfelelő gyógyszerexpozíciót érjen el. Ha a gyógyszer expozíciója a céltartományban van, akkor a vizsgálók továbbra is bevonják a vizsgálati alanyokat, hogy megkapják a 2,5 mg-os szuszpenziót.

A vizsgálat teljes időtartama várhatóan körülbelül 24 hónap lesz, legfeljebb 20 alany felvétele esetén. A vizsgálatban résztvevők a III. stádiumú műtéti beavatkozást követő elbocsátást követő 1 hónapig vagy 6 hónapig a vizsgálatban maradnak – attól függően, hogy melyik a rövidebb. Az alanyok rutinszerű ellátásban részesülnek a műtét előtt, alatt és közvetlenül utána, valamint a kórházi hazabocsátás után. A vizsgálók rögzítik az összes kórházi nemkívánatos eseményt, és szervrendszerenként táblázatba foglalják. Egy hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után (3. dózis) a vizsgálók telefonon felveszik a kapcsolatot a betegekkel, vagy személyesen értékelik, ha kórházban maradnak.

A plazma PK-t korlátozott mintavételi séma alkalmazásával értékelik. 5 alany felvétele után előzetes biztonságossági és farmakokinetikai elemzést végeznek. Az ambriszentán farmakokinetikai értéket értékelni kell, és az adagolást úgy kell módosítani, hogy a felnőtt- és gyermekgyógyászati ​​szakirodalomban leírtaknak megfelelő szintet érjenek el.

D. Tanulmányi beavatkozások:

Kiindulási/dózis előtti értékelés

Miután a szülő vagy a törvényes képviselője aláírta a Belső Ellenőrző Testület (IRB) - jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, és megállapítást nyert, hogy a beteg minden befogadási és kizárási kritériumnak megfelel, a következő értékeléseket kell elvégezni és rögzíteni az esetjelentésben űrlap (CRF):

1. Kiindulási demográfiai adatok, kórtörténet és egészségügyi alapállapotok.
2. Fizikális vizsgálat.

3. Preoperatív laboratóriumi értékelés (a szokásos klinikai ellátás részeként a műtét előtti értékeléshez:

   1. Hematológia: hematokrit, hemoglobin, fehérvérsejtszám különbséggel, vérlemezkeszám.
   2. A szérum kémiája: kreatinin, vér karbamid-nitrogén, nátrium, kálium, kalcium.
   3. Májfunkciós vizsgálatok: aszpartát transzamináz (AST), alanin transzamináz (ALT), alkalikus foszfatáz, összbilirubin, konjugált bilirubin, szérum albumin.

Tanulmányi eljárások

1. Jegyezze fel az ambriszentán és az összes egyidejű gyógyszer alkalmazásának kezdő és befejező időpontját.

2. Hemodinamikai értékelés a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, valamint az első ambriszentán adag beadása után 0-1, 1-6, 18-30 és 40-60 órával (a vérmintát csak akkor veszik, ha a központi monitorozási vonalak megmaradnak, vagy ha lehetséges rutin laborgyűjtéssel időzítve)

   1. Rögzítse a Fontan, a közös pitvari és a szisztémás artériás nyomást a meglévő központi vezetékekből, amelyeket a rutin műtét utáni ellátás részeként helyeznek el.
   2. Tanulmányozó laboratóriumok gyűjtése (egybeesik a tervezett PK-szintekkel – lásd alább):

   én. plazma minták biomarkerekhez (endotelin 1 [ET1], agyi natriuretikus peptid [BNP]).

   c. Rögzítse a rutinszerűen összegyűjtött artériás és vénás vérgázok oxigéntelítettségét.

   d. Végezzen vizsgálati echokardiogramot a kiinduláskor és egy időpontban a következő 72 órában, legalább 2 órával az ambriszentán beadása után.

3. PK vérmintákat (500 µl, legfeljebb 7 betegenként) és nyomásmérést a kiinduláskor, valamint 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 és 48-84 óra múlva veszik. a kezdeti gyógyszeradagolás után.
4. A nemkívánatos eseményeket az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása alatt és azt követően 1 hónapig gyűjtjük. Az eredményeket szervrendszerenként táblázatba foglaljuk.
5. A fizikális vizsgálatot a vizsgált gyógyszer beadását követő 24 órán belül, valamint a vizsgálatba való beiratkozás során naponta egyszer kell elvégezni.
6. Rögzítse az összes AE-t és SAE-t.
7. Jegyezze fel az összes egyidejűleg alkalmazott gyógyszert a vizsgálati gyógyszer beadása után 24 órával.
8. Legfeljebb 4 mintát vesznek a klinikai laboratóriumból az ambriszentán beadását követő 24 órán belül gyűjtött mintákból. Az ezektől a gyerekektől származó heparinizált plazmaminták maradnak a kiszedett mintákból, amelyeket a klinikai laboratóriumból gyűjtenek a kiselejtezés előtt.

PK mintavétel Korlátozott PK mintavételi sémát kell alkalmazni úgy, hogy legfeljebb 3500 μl (7 minta, mintánként 500 μl) vér nyerhető.

Kórházi kezelési eljárások

1. A vizsgálat során standard ellátásként elvégzett alábbi klinikai laboratóriumok bármelyikét rögzítik. A vizsgálók a vizsgálati dózishoz legközelebb eső laboratóriumi értékeket használják, ha több vizsgálat is volt.

   1. Hematológia: hematokrit, hemoglobin, fehérvérsejtszám különbséggel, vérlemezkeszám
   2. Szérum kémia: kreatinin, vér karbamid-nitrogén, nátrium, kálium, kalcium
   3. Májfunkciós vizsgálatok: aszpartát transzamináz (AST), alanin transzamináz (ALT), alkalikus foszfatáz, összbilirubin, konjugált bilirubin
2. A posztoperatív kórházi kezelés alatt naponta fizikális vizsgálatot végeznek.
3. Jegyezze fel az összes nemkívánatos eseményt (AE) a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 24 órában
4. Jegyezze fel az összes súlyos mellékhatást (SAE) a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 1 hónapig
5. Rekord időtartamú gépi szellőztetés
6. Rögzítse a kórházi tartózkodás hosszát
7. Jegyezze fel az intenzív osztályon való tartózkodás hosszát
8. Rögzítse a mellkasi csőelvezetés időtartamát és mennyiségét