Амбризентан в единственном желудочке

А. Цель исследования Целью исследования является оценка безопасности, фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) амбризентана у детей с пороками сердца с одним желудочком, которым проводится паллиативная хирургия по Фонтену (стадия III). Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Основная цель этого исследования фазы I/II состоит в том, чтобы оценить фармакокинетику, безопасность и фармакокинетику перорального амбризентана в плазме у детей с хирургически устраненными пороками сердца с одним желудочком. Вторичной целью будет оценка того, улучшает ли амбризентан послеоперационные исходы, включая объем и продолжительность дренирования плевральной дренажной трубки и продолжительность пребывания в стационаре.

B. Предыстория и значимость. Сложные врожденные пороки сердца, связанные с недоразвитием желудочка, составляют около 8% врожденных пороков сердца с частотой 4-8 случаев на 10000 живорождений. Эти поражения одного желудочка связаны с высокой заболеваемостью и 5-летней смертностью, приближающейся к 50%. Поэтапное хирургическое паллиативное лечение направляет возвратный венозный кровоток непосредственно в легкие, так что легочный кровоток происходит без помощи насосной камеры. Заключительный этап хирургического вмешательства (этап III - операция Фонтена) включает отток крови из нижней полой вены непосредственно в легочные артерии. Следовательно, легочный кровоток и сердечный выброс напрямую связаны с сопротивлением легочных сосудов и функцией желудочков. Ограничения хирургической паллиативной помощи на единственном желудочке часто приводят к длительному послеоперационному периоду с плевральными выпотами, вызывающими особую озабоченность. Существует также продолжающееся долгосрочное истощение. Повышенное легочное сосудистое сопротивление и нарушение системной функции желудочков являются важными факторами риска ранней и поздней неудачи паллиативной терапии единственного желудочка.

Амбризентан является антагонистом эндотелиновых рецепторов, который улучшает легочную и, возможно, системную функцию эндотелия. Амбризентан одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии у взрослых и используется не по прямому назначению для лечения легочной гипертензии у детей. У детей с пороками сердца с одним желудочком наблюдается как легочная, так и системная эндотелиальная дисфункция, и лечение этим препаратом может принести пользу. Однако фармакокинетика и гемодинамическая эффективность амбризентана у пациентов с единственным желудочком не изучались. Наиболее широко используемый альтернативный препарат, силденафил, недавно был связан с повышенной смертностью у детей. В настоящее время существует предупреждение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) относительно использования силденафила у детей. Исследователи ранее продемонстрировали улучшение гемодинамики при использовании силденафила у этих пациентов, но амбризентан является потенциально более безопасным препаратом. Таким образом, это исследование удовлетворило бы неудовлетворенную потребность в определении дозировки и оценке эффективности амбризентана у этой уязвимой группы населения.

C. Дизайн и процедуры

Это одноцентровое рандомизированное слепое фармакокинетическое исследование амбризентана у детей в возрасте ≥ 24 месяцев и ≤120 месяцев с анатомией одного желудочка. Будет зачислено до 20 предметов; 16 человек получат амбризентан и 4 — плацебо. Небольшая контрольная группа плацебо гарантирует, что любой эффект лечения не является результатом послеоперационного улучшения. Пациенты будут зарегистрированы во время плановой операции Фонтена.

Начальная доза: Перорально амбризентан 2,5–5 мг, разовая доза, один раз в день (введение назогастрального зонда и гастростомического зонда будет рассматриваться только тогда, когда назогастральный или гастростомический зонд уже установлен, как часть обычного послеоперационного ухода). Субъекты будут рандомизированы по Службы по исследованию лекарственных средств (IDS) на плацебо (n = 4) или пероральный амбризентан (n = 16) с использованием переставленных блоков. Субъекты будут получать либо пероральную суспензию (2,5 или 5 мг), либо таблетки по 5 мг в зависимости от их способности проглотить таблетку. Чтобы обеспечить безопасность, первые 5 субъектов, включенных в исследование (как минимум 4 активных препарата), получат дозу 2,5 мг в виде жидкой суспензии, приготовленной IDS. После регистрации этих субъектов исследователи проведут предварительный анализ фармакокинетики/безопасности и оценят воздействие амбризентана. Если препарат хорошо переносится (отсутствуют нежелательные явления III степени или выше) и воздействие меньше целевого воздействия 500–800 нг/мл, то исследователи могут увеличить дозу до 5 мг/дл в виде таблеток для тех, кто может принимать таблетка или суспензия для всех остальных. Если воздействие лекарственного средства составляет менее 100 нг/мл, то исследователи зачисляют дополнительных субъектов исследования, чтобы убедиться, что по крайней мере 16 субъектов исследования достигают адекватного воздействия лекарственного средства. Если воздействие препарата находится в целевом диапазоне, исследователи продолжат набор испытуемых для получения 2,5 мг суспензии.

Ожидается, что общая продолжительность исследования составит приблизительно 24 месяца при наборе до 20 субъектов. Участники исследования останутся в исследовании до 1 месяца после выписки после хирургического вмешательства на этапе III или в течение 6 месяцев — в зависимости от того, что короче. Субъекты будут получать обычную медицинскую помощь до, во время и сразу после операции и после выписки из больницы. Исследователи будут регистрировать все нежелательные явления в больнице и составлять таблицы по системам органов. Через месяц после последнего введения исследуемого препарата (доза № 3) исследователи свяжутся с пациентами по телефону или лично оценят, остаются ли они в больнице.

ФК плазмы будет оцениваться с использованием схемы ограниченного отбора проб. Предварительный анализ безопасности и фармакокинетики будет проведен после регистрации 5 субъектов. Будет проведена оценка фармакокинетики амбризентана, и дозировка может быть скорректирована для достижения уровней, соответствующих уровням, указанным в литературе для взрослых и детей.

D. Исследовательские вмешательства:

Исходная/додозовая оценка

После того, как родитель или законный представитель подпишет форму информированного согласия, одобренную Внутренним контрольным советом (IRB), и после того, как будет установлено, что пациент удовлетворяет всем критериям включения и исключения, будут проведены следующие оценки, которые будут зарегистрированы в истории болезни. форма (CRF):

1. Исходные демографические данные, история болезни и исходные медицинские условия.
2. Физикальное обследование.

3. Предоперационная лабораторная оценка (полученная как часть обычной клинической помощи для предоперационной оценки:

   1. Гематология: гематокрит, гемоглобин, количество лейкоцитов с дифференциалом, число тромбоцитов.
   2. Химический состав сыворотки: креатинин, азот мочевины крови, натрий, калий, кальций.
   3. Функциональные пробы печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза, общий билирубин, конъюгированный билирубин, сывороточный альбумин.

Процедуры исследования

1. Запишите время начала и окончания приема амбризентана и всех сопутствующих препаратов.

2. Гемодинамическую оценку проводили до начала приема исследуемого препарата и через 0-1, 1-6, 18-30 и 40-60 часов после введения первой дозы амбризентана (образцы крови будут собираться только в том случае, если центральные линии мониторинга остаются или если их можно приурочен к обычному лабораторному сбору)

   1. Запишите давление Фонтена, общее предсердное и системное артериальное давление из существующих центральных катетеров, которые размещаются как часть рутинного послеоперационного ухода.
   2. Соберите исследовательские лаборатории (совпадают с запланированными уровнями PK — см. ниже):

   я. образцы плазмы на биомаркеры (эндотелин 1 [ET1], мозговой натрийуретический пептид [BNP]).

   в. Запишите насыщение кислородом из регулярно собираемых газов артериальной и венозной крови.

   д. Выполните исследование эхокардиограммы на исходном уровне и в один момент времени в течение следующих 72 часов, по крайней мере, через 2 часа после введения амбризентана.

3. Образцы крови PK (500 мкл, до 7 на пациента) и измерения давления будут получены на исходном уровне и через 1–2, 3–4, 5–6, 8–12, 12–16, 24 и 48–84 часа. постначальное введение препарата.
4. Нежелательные явления будут собираться во время и в течение 1 месяца после последнего приема исследуемого препарата. Результаты будут сведены в таблицу по системам органов.
5. Физикальное обследование будет проводиться в течение 24 часов после введения исследуемого препарата и один раз в день во время включения в исследование.
6. Запишите все AE и SAE.
7. Запишите все сопутствующие лекарственные препараты, принимаемые через 24 часа после введения исследуемого препарата.
8. В клинической лаборатории из образцов, собранных в течение 24 часов после введения амбризентана, будет получено до 4 проб. Очищенные образцы остаются поверх образцов гепаринизированной плазмы этих детей, которые собираются в клинической лаборатории перед выбрасыванием.

Отбор проб ФК Будет использоваться ограниченная схема отбора проб ФК, чтобы было получено не более 3500 мкл (7 проб, 500 мкл на пробу) крови.

Процедуры госпитализации

1. Любая из следующих клинических лабораторий, выполненных в качестве стандарта медицинской помощи во время исследования, будет зарегистрирована. Исследователи будут использовать лабораторные значения, наиболее близкие к исследуемой дозе, если было проведено несколько тестов.

   1. Гематология: гематокрит, гемоглобин, количество лейкоцитов с дифференциалом, количество тромбоцитов
   2. Химический состав сыворотки: креатинин, азот мочевины крови, натрий, калий, кальций
   3. Функциональные пробы печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза, общий билирубин, конъюгированный билирубин
2. Физикальное обследование будет проводиться ежедневно во время послеоперационной госпитализации.
3. Запишите все нежелательные явления (НЯ) в течение 24 часов после приема последней дозы исследуемого препарата.
4. Запишите все серьезные нежелательные явления (СНЯ) в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата.
5. Рекордная продолжительность ИВЛ
6. Рекордная продолжительность пребывания в больнице
7. Запишите продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии
8. Запись продолжительности и объема дренирования плевральной полости