単心室のアンブリセンタン

A. 試験の目的 試験の目的は、Fontan (ステージ III) の外科的緩和を受けている単心室心不全の小児におけるアンブリセンタンの安全性、薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) を評価することです。 これは、二重盲検のプラセボ対照試験です。 この第 I/II 相試験の主な目的は、外科的に緩和された単心室心不全の小児における経口アンブリセンタンの血漿 PK、安全性、および PD を評価することです。 二次的な目的は、アンブリセンタンが胸腔ドレナージの量と期間、入院期間などの術後転帰を改善するかどうかを評価することです。

B. 背景と重要性 心室の未発達に関連する複雑な先天性心疾患は、先天性心疾患の約 8% を占め、出生率は 4-8/10000 出生です。 これらの単心室病変は、高い罹患率と 50% に迫る 5 年死亡率を伴います。 段階的な外科的緩和では、ポンプ チャンバーの助けを借りずに肺血流が発生するように、戻ってくる静脈血流を直接肺に向けます。 手術の最終段階 (ステージ III - フォンタン手術) では、下大静脈の血流を肺動脈に直接取り込みます。 その結果、肺血流と心拍出量は、肺血管抵抗と心室機能に直接関連しています。 単心室の外科的緩和の限界は、多くの場合、特に懸念される胸水を伴う長期の術後経過につながります。 また、長期的な消耗が続いています。 肺血管抵抗の上昇と全身の心室機能の障害は、単心室緩和の早期および後期の失敗の重要な危険因子です。

アンブリセンタンは、肺およびおそらく全身の内皮機能を改善するエンドセリン受容体拮抗薬です。 アンブリセンタンは、成人の肺動脈性肺高血圧症の治療に承認されており、小児の肺高血圧症の治療に適応外で使用されています。 単心室心不全の子供は、肺および全身の内皮機能障害を示しており、この薬による治療の恩恵を受ける可能性があります。 しかし、アンブリセンタンの薬物動態と血行動態の有効性は、単心室患者では研究されていません。 最も広く使用されている代替薬剤であるシルデナフィルは、最近、子供の死亡率の増加と関連していました. 現在、食品医薬品局 (FDA) は子供へのシルデナフィルの使用に対する安全警告を発しています。 研究者らは以前、これらの患者にシルデナフィルを使用することで血行動態の利点を実証しましたが、アンブリセンタンはより安全な薬剤である可能性があります。 したがって、この研究は、この脆弱な集団におけるアンブリセンタンの投与をガイドし、有効性を評価するという満たされていない必要性を満たします。

C. 設計と手順

これは、単一心室の解剖学的構造を持つ生後 24 か月以上 120 か月以下の小児におけるアンブリセンタンの単一施設無作為化盲検 PK 研究です。 最大 20 科目が登録されます。 16 人はアンブリセンタンを投与され、4 人はプラセボを投与されます。 治療効果が術後の改善の結果ではないことを確認するために、少数のプラセボ対照群が必要です。 患者は、定期的に予定されているフォンタン手術の時点で登録されます。

初期用量: 経口アンブリセンタン 2.5 ～ 5 mg、単回用量、1 日 1 回 (経鼻胃管および胃瘻管の投与は、通常の術後ケアの一環として経鼻胃管または胃瘻管がすでに留置されている場合にのみ考慮されます)。順列ブロックを使用した治験薬サービス (IDS) からプラセボ (n=4) または経口アンブリセンタン (n=16) へ。 被験者は、錠剤を飲み込む能力に応じて、経口懸濁液（2.5または5mg）または5mgの錠剤のいずれかを受け取ります。 安全性を確保するために、研究に登録された最初の 5 人の被験者 (少なくとも 4 つの有効な薬物) は、IDS によって調製された液体懸濁液で 2.5mg の用量を受け取ります。 これらの被験者の登録後、治験責任医師は予備的な PK/安全性分析を実施し、アンブリセンタン曝露を評価します。 薬物の忍容性が良好で (グレード III 以上の有害事象がない)、曝露が 500 ～ 800 ng/mL の目標曝露よりも少ない場合、治験責任医師は、錠剤を服用できる場合、錠剤を介して提供される用量を 5 mg/dL に増やすことができます。他のすべてのタブレットまたはサスペンション。 薬物曝露が 100ng/mL 未満の場合、治験責任医師は追加の被験者を登録して、少なくとも 16 人の被験者が十分な薬物曝露を達成できるようにします。 薬物曝露が目標範囲内にある場合、治験責任医師は、2.5mg の懸濁液を投与する被験者の登録を続けます。

最大 20 人の被験者を登録する場合、合計の研究期間は約 24 か月になると予想されます。 研究参加者は、退院後 1 か月まで、ステージ III の手術介入後、または 6 か月のいずれか短い方まで研究に留まります。 被験者は、手術前、手術中、手術直後、および退院後に定期的なケアを受けます。 治験責任医師は、院内のすべての有害事象を記録し、器官系ごとに集計します。 最後の治験薬投与（用量＃3）から1か月後、研究者は電話で患者に連絡するか、患者が入院したままかどうかを直接評価します。

血漿 PK は、限られたサンプリング方式を使用して評価されます。 5人の被験者が登録された後、予備的な安全性とPK分析が行われます。 アンブリセンタン PK を評価し、成人および小児の文献で報告されているレベルと一致するレベルになるように投与量を調整する場合があります。

D. 研究介入:

ベースライン/投与前評価

親または法的に権限を与えられた代理人が内部審査委員会 (IRB) - 承認されたインフォームド コンセント フォームに署名した後、および患者がすべての包含および除外基準を満たしていると判断された後、次の評価が実行され、症例報告に記録されます。フォーム (CRF):

1. ベースラインの人口統計、病歴、医療のベースライン状態。
2. 身体検査。

3. 術前検査評価（術前評価のための通常の臨床ケアの一環として取得：

   1. 血液学：ヘマトクリット、ヘモグロビン、分画付き白血球数、血小板数。
   2. 血清化学：クレアチニン、血中尿素窒素、ナトリウム、カリウム、カルシウム。
   3. 肝機能検査：アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、血清アルブミン。

研究手順

1. アンブリセンタン投与とすべての併用薬の開始時間と停止時間を記録します。

2. -治験薬の開始前、および最初のアンブリセンタン投与の投与後0〜1、1〜6、18〜30および40〜60時間で行われた血行動態評価（血液サンプルは、中央監視ラインが残っている場合、またはそれらが可能である場合にのみ収集されますルーチンのラボ収集に合わせて）

   1. 定期的な術後ケアの一部として配置されている既存の中心線からのフォンタン圧、総心房圧、全身動脈圧を記録します。
   2. 研究ラボを収集します (スケジュールされた PK レベルと一致 - 以下を参照):

   私。バイオ マーカーの血漿サンプル (エンドセリン 1 [ET1]、脳ナトリウム利尿ペプチド [BNP])。

   c.定期的に収集された動脈および静脈の血液ガスから酸素飽和度を記録します。

   d.アンブリセンタン投与の少なくとも2時間後、ベースラインと次の72時間の1つの時点で心エコー検査を行います。

3. PK 血液サンプル (500 µL、患者あたり最大 7 個) および圧力測定値は、ベースライン時および 1 ～ 2、3 ～ 4、5 ～ 6、8 ～ 12、12 ～ 16、24、および 48 ～ 84 時間で取得されます。最初の薬物投与後。
4. 有害事象は、最後の治験薬投与中および投与後1か月間収集されます。 結果は臓器系別に集計されます。
5. 身体検査は、治験薬の投与後24時間以内に実施され、治験登録中は1日1回実施されます。
6. すべての AE と SAE を記録します。
7. 治験薬投与の 24 時間後に投与されたすべての併用薬を記録します。
8. アンブリセンタン投与後24時間以内に収集されたサンプルから、臨床検査室から最大4つのスカベンジサンプルが取得されます。 清掃されたサンプルは、廃棄する前に臨床検査室から収集されたこれらの子供からのヘパリン化血漿サンプルに残ります。

ＰＫサンプリング ３５００μｌ（７サンプル、サンプル当たり５００μｌ）以下の血液が得られるように、制限されたＰＫサンプリングスキームが採用される。

入院手続き

1. 研究中に標準治療として実施された以下の臨床検査室のいずれかが記録されます。 複数のテストがあった場合、研究者は研究用量に最も近い実験室の値を使用します。

   1. 血液学：ヘマトクリット、ヘモグロビン、分画付き白血球数、血小板数
   2. 血清化学：クレアチニン、血中尿素窒素、ナトリウム、カリウム、カルシウム
   3. 肝機能検査：アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン
2. 術後の入院中は毎日身体検査を行います。
3. 治験薬の最終投与後 24 時間、すべての有害事象 (AE) を記録します。
4. 治験薬の最終投与後 1 か月間、すべての重篤な有害事象 (SAE) を記録します。
5. 人工呼吸器の記録期間
6. 入院期間を記録する
7. 集中治療室の滞在期間を記録する
8. 胸腔ドレナージの時間と量を記録する