Ambrisentan in enkele ventrikel

A. Doel van het onderzoek Het doel van het onderzoek is het evalueren van de veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van ambrisentan bij kinderen met enkelvoudige hartafwijkingen die Fontan (stadium III) chirurgische palliatie ondergaan. Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Het primaire doel van deze fase I/II-studie is het beoordelen van de plasmafarmacokinetiek, veiligheid en PD van oraal ambrisentan bij kinderen met chirurgisch verzachte eenventrikelhartdefecten. Een secundair doel zal zijn om te beoordelen of ambrisentan de postoperatieve resultaten verbetert, waaronder de hoeveelheid en duur van de thoraxdrainage en de duur van het ziekenhuisverblijf.

B. Achtergrond en betekenis Complexe aangeboren hartafwijkingen geassocieerd met onderontwikkeling van een ventrikel zijn verantwoordelijk voor ~8% van aangeboren hartaandoeningen met een geboorte-incidentie van 4-8/10.000 levendgeborenen. Deze enkelvoudige ventrikellaesies gaan gepaard met hoge morbiditeit en 5-jaars mortaliteitscijfers die de 50% benaderen. Gefaseerde chirurgische palliatie leidt de terugkerende veneuze bloedstroom rechtstreeks naar de longen, zodat de pulmonale bloedstroom plaatsvindt zonder de hulp van een pompkamer. De laatste fase van de operatie (fase III - de Fontan-procedure) omvat een inferieure cavale bloedstroom rechtstreeks in de longslagaders. Bijgevolg zijn pulmonale bloedstroom en cardiale output direct gerelateerd aan pulmonale vasculaire weerstand en ventriculaire functie. De beperkingen van chirurgische palliatie van één ventrikel resulteren vaak in een langdurig postoperatief beloop met pleurale effusies als een bijzonder probleem. Er is ook een aanhoudend verloop op lange termijn. Verhoogde pulmonale vasculaire weerstand en verminderde systemische ventrikelfunctie zijn belangrijke risicofactoren voor vroegtijdig en laat falen van enkelvoudige ventrikelpalliatie.

Ambrisentan is een endothelinereceptorantagonist die de pulmonale en mogelijk systemische endotheliale functie verbetert. Ambrisentan is goedgekeurd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie bij volwassenen en wordt off-label gebruikt voor de behandeling van pulmonale hypertensie bij kinderen. Kinderen met hartafwijkingen in één ventrikel vertonen zowel pulmonale als systemische endotheeldisfunctie en kunnen baat hebben bij behandeling met dit medicijn. De farmacokinetiek en hemodynamische werkzaamheid van ambrisentan zijn echter niet onderzocht bij patiënten met één ventrikel. Het meest gebruikte alternatieve middel, sildenafil, werd onlangs in verband gebracht met een verhoogde kindersterfte. Er is nu een veiligheidswaarschuwing van de Food and Drug Administration (FDA) tegen het gebruik van sildenafil bij kinderen. De onderzoekers hebben eerder hemodynamische voordelen aangetoond bij het gebruik van sildenafil bij deze patiënten, maar ambrisentan is een potentieel veiliger middel. Daarom zou deze studie voorzien in een onvervulde behoefte om de dosering te sturen en de werkzaamheid van ambrisentan in deze kwetsbare populatie te evalueren.

C. Ontwerp en procedures

Dit is een single-center, gerandomiseerde, geblindeerde farmacokinetische studie van ambrisentan bij kinderen van ≥ 24 maanden en ≤ 120 maanden met enkelvoudige ventrikelanatomie. Er zullen maximaal 20 proefpersonen worden ingeschreven; 16 krijgen ambrisentan en 4 krijgen een placebo. Een kleine placebo-controlegroep is gerechtvaardigd om ervoor te zorgen dat elk behandelingseffect niet het resultaat is van postoperatieve verbetering. Patiënten worden ingeschreven op het moment van hun routinematig geplande Fontan-operatie.

Aanvangsdosis: Orale ambrisentan 2,5 - 5 mg, enkele dosis, eenmaal daags (toediening van een neus-maag- of gastrostomiesonde wordt alleen overwogen als er al een neus-maag- of gastrostomiesonde is geplaatst als onderdeel van routinematige postoperatieve zorg). Investigational Drug Services (IDS) naar placebo (n=4) of oraal ambrisentan (n=16) met gepermuteerde blokken. Proefpersonen krijgen een orale suspensie (2,5 of 5 mg) of een tablet van 5 mg, afhankelijk van hun vermogen om een ​​tablet door te slikken. Om de veiligheid te garanderen, zullen de eerste 5 proefpersonen die aan het onderzoek deelnamen (minstens 4 actieve geneesmiddelen) een dosis van 2,5 mg krijgen in een vloeibare suspensie bereid door IDS. Na rekrutering van deze proefpersonen zullen de onderzoekers een voorlopige PK/veiligheidsanalyse uitvoeren en de blootstelling aan ambrisentan evalueren. Als het geneesmiddel goed wordt verdragen (geen bijwerkingen van graad III of hoger) en de blootstelling lager is dan de beoogde blootstelling van 500-800 ng/ml, dan kunnen de onderzoekers de dosis verhogen tot 5 mg/dL die via een tablet wordt verstrekt aan degenen die in staat zijn om een ​​geneesmiddel in te nemen. tablet of suspensie voor alle anderen. Als de blootstelling aan het geneesmiddel minder is dan 100 ng/ml, zullen de onderzoekers extra proefpersonen inschrijven om ervoor te zorgen dat ten minste 16 proefpersonen een adequate blootstelling aan het geneesmiddel bereiken. Als de blootstelling aan het geneesmiddel binnen het doelbereik ligt, zullen de onderzoekers doorgaan met het inschrijven van proefpersonen om de 2,5 mg suspensie te krijgen.

De totale duur van de studie zal naar verwachting ongeveer 24 maanden zijn voor de inschrijving van maximaal 20 proefpersonen. Deelnemers aan de studie blijven in de studie tot 1 maand na ontslag na chirurgische ingreep in fase III of tot 6 maanden - afhankelijk van wat korter is. De proefpersonen krijgen routinematige zorg voor, tijdens en onmiddellijk na de operatie en na ontslag uit het ziekenhuis. De onderzoekers zullen alle bijwerkingen in het ziekenhuis registreren en per orgaansysteem in tabelvorm opnemen. Een maand na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dosis #3), zullen de onderzoekers telefonisch contact opnemen met de patiënten of persoonlijk beoordelen of ze in het ziekenhuis blijven.

PK van plasma zal worden geëvalueerd met behulp van een beperkt bemonsteringsschema. Een voorlopige veiligheids- en PK-analyse zal worden uitgevoerd nadat 5 proefpersonen zijn ingeschreven. De farmacokinetiek van Ambrisentan zal worden geëvalueerd en de dosering kan worden aangepast om niveaus te bereiken die overeenkomen met die vermeld in de literatuur voor volwassenen en kinderen.

D. Studie-interventies:

Basislijn/pre-dosisbeoordeling

Nadat de ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger het door de Internal Review Board (IRB) goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming heeft ondertekend en nadat is vastgesteld dat de patiënt aan alle opname- en uitsluitingscriteria voldoet, worden de volgende evaluaties uitgevoerd en vastgelegd in het casusrapport vorm (CRF):

1. Baseline demografische gegevens, medische geschiedenis en medische baseline condities.
2. Fysiek onderzoek.

3. Preoperatieve laboratoriumbeoordeling (verkregen als onderdeel van de gebruikelijke klinische zorg voor preoperatieve beoordeling:

   1. Hematologie: hematocriet, hemoglobine, aantal witte bloedcellen met differentieel, aantal bloedplaatjes.
   2. Serumchemie: creatinine, bloedureumstikstof, natrium, kalium, calcium.
   3. Leverfunctietesten: aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), alkalische fosfatase, totaal bilirubine, geconjugeerd bilirubine, serumalbumine.

Studie Procedures

1. Noteer de start- en stoptijd van de toediening van ambrisentan en alle gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

2. Hemodynamische evaluatie uitgevoerd voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel en op 0-1,1-6,18-30 en 40-60 uur na toediening van de eerste dosis ambrisentan (bloedmonsters worden alleen afgenomen als er centrale bewakingslijnen overblijven of als ze kunnen worden verwijderd). getimed met een routinematige laboratoriumcollectie)

   1. Noteer Fontan-, gemeenschappelijke atriale en systemische arteriële druk van bestaande centrale lijnen die zijn geplaatst als onderdeel van routinematige postoperatieve zorg.
   2. Verzamel studielabs (samenvallend met geplande PK-niveaus - zie hieronder):

   i. plasmamonsters voor biomarkers (endotheline 1 [ET1], brain natriuretic peptide [BNP]).

   C. Registreer de zuurstofverzadiging van routinematig verzamelde arteriële en veneuze bloedgassen.

   D. Voer een studie-echocardiogram uit bij baseline en op een bepaald tijdstip in de volgende 72 uur, ten minste 2 uur na toediening van ambrisentan.

3. PK-bloedmonsters (500 µl, maximaal 7 per patiënt) en drukmetingen worden verkregen bij baseline en na 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 en 48-84 uur post-initiële medicijntoediening.
4. Bijwerkingen worden verzameld tijdens en gedurende 1 maand na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Resultaten worden getabelleerd per orgaansysteem.
5. Lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd binnen 24 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en eenmaal per dag tijdens de studie-inschrijving.
6. Noteer alle AE's en SAE's.
7. Noteer alle gelijktijdig toegediende medicatie 24 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Er zullen maximaal 4 spoelmonsters worden verkregen uit het klinische laboratorium van monsters die binnen 24 uur na toediening van ambrisentan zijn verzameld. Gevangen monsters zijn overgebleven gehepariniseerde plasmamonsters van deze kinderen die worden verzameld in het klinische laboratorium voordat ze worden weggegooid.

PK-bemonstering Er wordt een beperkt PK-bemonsteringsschema gebruikt zodat niet meer dan 3500 μl (7 monsters, 500 μl per monster) bloed wordt verkregen.

Ziekenhuisopnameprocedures

1. Elk van de volgende klinische laboratoria die als standaardzorg tijdens het onderzoek zijn uitgevoerd, wordt geregistreerd. De onderzoekers zullen de laboratoriumwaarden gebruiken die het dichtst bij de onderzoeksdosis liggen als er meerdere tests zijn uitgevoerd.

   1. Hematologie: hematocriet, hemoglobine, aantal witte bloedcellen met differentieel, aantal bloedplaatjes
   2. Serumchemie: creatinine, bloedureumstikstof, natrium, kalium, calcium
   3. Leverfunctietesten: aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), alkalische fosfatase, totaal bilirubine, geconjugeerd bilirubine
2. Lichamelijk onderzoek zal dagelijks worden uitgevoerd tijdens de postoperatieve ziekenhuisopname.
3. Noteer alle bijwerkingen (AE's) gedurende 24 uur na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
4. Noteer alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Record duur van mechanische ventilatie
6. Leg de opnameduur in het ziekenhuis vast
7. Registreer de verblijfsduur op de intensive care
8. Noteer de duur en het volume van de thoraxdrainage