Ambrisentan en ventrículo único

A. Propósito del estudio El propósito del estudio es evaluar la seguridad, la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de ambrisentan en niños con defectos cardíacos de ventrículo único que se someten a paliación quirúrgica de Fontan (etapa III). Este es un estudio doble ciego controlado con placebo. El objetivo principal de este estudio de Fase I/II es evaluar la PK, la seguridad y la PD plasmáticas de ambrisentan oral en niños con defectos cardíacos de ventrículo único paliados quirúrgicamente. Un objetivo secundario será evaluar si ambrisentan mejora los resultados posoperatorios, incluida la cantidad y la duración del drenaje torácico y la estancia hospitalaria.

B. Antecedentes y significado Los defectos cardíacos congénitos complejos asociados con el subdesarrollo de un ventrículo representan ~8% de las enfermedades cardíacas congénitas con una incidencia de nacimiento de 4-8/10000 nacidos vivos. Estas lesiones de ventrículo único se asocian con una alta morbilidad y tasas de mortalidad a 5 años que se acercan al 50%. La paliación quirúrgica por etapas dirige el flujo sanguíneo venoso de retorno directamente a los pulmones para que el flujo sanguíneo pulmonar se produzca sin la ayuda de una cámara de bombeo. La etapa final de la cirugía (etapa III - el procedimiento de Fontan) incorpora el flujo sanguíneo de la cava inferior directamente a las arterias pulmonares. En consecuencia, el flujo sanguíneo pulmonar y el gasto cardíaco están directamente relacionados con la resistencia vascular pulmonar y la función ventricular. Las limitaciones de la paliación quirúrgica de un solo ventrículo a menudo dan como resultado un curso postoperatorio prolongado con derrames pleurales una preocupación particular. También hay desgaste continuo a largo plazo. La resistencia vascular pulmonar elevada y la función ventricular sistémica alterada son factores de riesgo importantes para el fracaso temprano y tardío de la paliación del ventrículo único.

Ambrisentan es un antagonista del receptor de endotelina que mejora la función endotelial pulmonar y posiblemente sistémica. Ambrisentan está aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en adultos y se usa fuera de etiqueta para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en niños. Los niños con defectos cardíacos de un solo ventrículo muestran disfunción endotelial tanto pulmonar como sistémica y pueden beneficiarse del tratamiento con este fármaco. Sin embargo, la farmacocinética y la eficacia hemodinámica de ambrisentan no se han estudiado en pacientes con ventrículo único. El fármaco alternativo más utilizado, el sildenafil, se asoció recientemente con una mayor mortalidad en los niños. Ahora hay una advertencia de seguridad de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) contra el uso de sildenafil en niños. Los investigadores han demostrado previamente beneficios hemodinámicos con el uso de sildenafil en estos pacientes, pero ambrisentan es un agente potencialmente más seguro. Por lo tanto, este estudio cubriría una necesidad insatisfecha para guiar la dosificación y evaluar la eficacia de ambrisentan en esta población vulnerable.

C. Diseño y Procedimientos

Este es un estudio farmacocinético ciego, aleatorizado y de un solo centro de ambrisentan en niños de ≥ 24 meses y ≤ 120 meses con anatomía de ventrículo único. Habrá hasta 20 materias inscritas; 16 recibirán ambrisentan y 4 recibirán placebo. Se justifica un pequeño grupo de control con placebo para garantizar que cualquier efecto del tratamiento no sea el resultado de una mejoría posoperatoria. Los pacientes se inscribirán en el momento de su cirugía de Fontan programada de forma rutinaria.

Dosis inicial: Ambrisentan oral 2,5 - 5 mg, dosis única, una vez al día (la administración de sonda nasogástrica y de gastrostomía se considerará solo cuando ya se haya colocado una sonda nasogástrica o de gastrostomía como parte de la atención posoperatoria de rutina). Los sujetos serán aleatorizados por Servicios de Medicamentos en Investigación (IDS) a placebo (n=4) o ambrisentan oral (n=16) usando bloques permutados. Los sujetos recibirán una suspensión oral (2,5 o 5 mg) o una tableta de 5 mg según su capacidad para tragar una tableta. Para comenzar a garantizar la seguridad, los 5 sujetos iniciales inscritos en el estudio (al menos 4 medicamentos activos) recibirán una dosis de 2,5 mg en una suspensión líquida preparada por IDS. Después de la inscripción de estos sujetos, los investigadores realizarán un análisis farmacocinético/seguridad preliminar y evaluarán la exposición a ambrisentan. Si el fármaco es bien tolerado (sin eventos adversos de grado III o mayores) y la exposición es inferior a la exposición objetivo de 500-800 ng/mL, entonces los investigadores pueden aumentar la dosis a 5 mg/dL administrada a través de tabletas en aquellos que pueden tomar un tableta o suspensión para todos los demás. Si la exposición al fármaco es inferior a 100 ng/mL, los investigadores inscribirán sujetos de estudio adicionales para garantizar que al menos 16 sujetos del estudio logren una exposición adecuada al fármaco. Si la exposición al fármaco se encuentra dentro del rango objetivo, los investigadores continuarán reclutando sujetos del estudio para que reciban la suspensión de 2,5 mg.

Se espera que la duración total del estudio sea de aproximadamente 24 meses para la inscripción de hasta 20 sujetos. Los participantes del estudio permanecerán en el estudio hasta 1 mes después del alta después de la intervención quirúrgica de etapa III o durante 6 meses, lo que sea más corto. Los sujetos recibirán atención de rutina antes, durante e inmediatamente después de la cirugía y después del alta hospitalaria. Los investigadores registrarán todos los eventos adversos en el hospital y los tabularán por sistema de órganos. Un mes después de la última administración del fármaco del estudio (dosis n.º 3), los investigadores se comunicarán con los pacientes por teléfono o evaluarán en persona si permanecen hospitalizados.

Plasma PK se evaluará utilizando un esquema de muestreo limitado. Se realizará un análisis preliminar de seguridad y PK después de que se inscriban 5 sujetos. Se evaluará la farmacocinética de ambrisentán y es posible que se ajuste la dosificación para lograr niveles consistentes con los informados en la literatura pediátrica y para adultos.

D. Intervenciones del estudio:

Evaluación inicial/antes de la dosis

Después de que el padre o el representante legalmente autorizado haya firmado el formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Interna (IRB), y después de que se haya determinado que el paciente cumple con todos los criterios de inclusión y exclusión, se realizarán las siguientes evaluaciones y se registrarán en el informe del caso formulario (CRF):

1. Datos demográficos iniciales, historial médico y condiciones médicas iniciales.
2. Examen físico.

3. Evaluación de laboratorio preoperatoria (obtenida como parte de la atención clínica habitual para la evaluación preoperatoria:

   1. Hematología: hematocrito, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos con diferencial, recuento de plaquetas.
   2. Química sérica: creatinina, nitrógeno ureico en sangre, sodio, potasio, calcio.
   3. Pruebas de función hepática: aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, albúmina sérica.

Procedimientos de estudio

1. Registre la hora de inicio y finalización de la administración de ambrisentan y todos los medicamentos concomitantes.

2. Evaluación hemodinámica realizada antes del inicio del fármaco del estudio y a las 0-1,1-6,18-30 y 40-60 horas después de la administración de la primera dosis de ambrisentan (las muestras de sangre se recolectarán solo si las líneas de monitoreo central permanecen o si se pueden cronometrado con una colección de laboratorio de rutina)

   1. Registre las presiones arteriales de Fontan, auricular común y sistémica de las líneas centrales existentes que se colocan como parte de la atención posoperatoria de rutina.
   2. Recopile laboratorios de estudio (que coincidan con los niveles de farmacocinética programados; consulte a continuación):

   i. muestras de plasma para biomarcadores (endotelina 1 [ET1], péptido natriurético cerebral [BNP]).

   C. Registre la saturación de oxígeno de los gases sanguíneos arteriales y venosos recogidos de forma rutinaria.

   d. Realice un ecocardiograma de estudio al inicio y en un punto temporal en las siguientes 72 horas al menos 2 horas después de la administración de ambrisentan.

3. Las muestras de sangre PK (500 µL, hasta 7 por paciente) y las mediciones de presión se obtendrán al inicio y a las 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 y 48-84 horas. posadministración inicial del fármaco.
4. Los eventos adversos se recopilarán durante y durante 1 mes después de la última administración del fármaco del estudio. Los resultados se tabularán por sistema de órganos.
5. El examen físico se realizará dentro de las 24 horas posteriores a la administración del fármaco del estudio y una vez al día durante la inscripción en el estudio.
6. Registre todos los EA y SAE.
7. Registre toda la medicación concomitante administrada 24 horas después de la administración del fármaco del estudio.
8. Se obtendrán hasta 4 muestras de barrido del laboratorio clínico a partir de muestras recolectadas en las 24 horas posteriores a la administración de ambrisentan. Las muestras recuperadas quedan sobre las muestras de plasma heparinizado de estos niños que se recolectan del laboratorio clínico antes de desecharlas.

Muestreo PK Se empleará un esquema de muestreo PK limitado de modo que no se obtengan más de 3500 μl (7 muestras, 500 μl por muestra) de sangre.

Procedimientos de Hospitalización

1. Se registrará cualquiera de los siguientes laboratorios clínicos realizados como estándar de atención durante el estudio. Los investigadores utilizarán los valores de laboratorio más cercanos a la dosis del estudio si se han realizado múltiples pruebas.

   1. Hematología: hematocrito, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos con diferencial, recuento de plaquetas
   2. Química sérica: creatinina, nitrógeno ureico en sangre, sodio, potasio, calcio
   3. Pruebas de función hepática: aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, bilirrubina conjugada
2. El examen físico se realizará diariamente durante la hospitalización postoperatoria.
3. Registre todos los eventos adversos (EA) durante las 24 horas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
4. Registre todos los eventos adversos graves (SAE) durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio
5. Registrar la duración de la ventilación mecánica
6. Registrar la duración de la estancia hospitalaria
7. Registrar la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos
8. Registre la duración y el volumen del drenaje del tubo torácico